Press |

POUT Trial: uitkomsten en kanttekeningen

In de Lancet van 5 maart 2020 zijn de resultaten van de POUT trial gepubliceerd (Birtle A et al Lancet 2020; March 5:doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30415-3). De POUT trial is een gerandomiseerde Britse multicenter fase 3 studie waarbij patiënten met een primair urotheelcarcinoom van pyelum of ureter die een radicale nefro-ureterectomie hadden ondergaan, werden gerandomiseerd tussen adjuvante chemotherapie versus observatie.

Experimentele arm

In totaal werden 261 patiënten geïncludeerd met een pT2-T4N0-3M0 of pTanyN1-3M0 urotheelcarcinoom van pyelum of ureter. De experimentele arm kreeg binnen 90 dagen na radicale nefro-ureterectomie gemcitabine/cisplatin (70 mg/m2) of gemcitabine/carboplatin, indien GFR <50 ml/min, toegediend. Het primaire eindpunt van de studie was de 3-jaars ziektespecifieke overleving. De studie was gepowerd om een absolute verbetering in 3-yr ziektespecifieke overleving van 15% aan te tonen in het voordeel van de chemotherapie arm (HR van 0,40 naar 0,65). Hiervoor moesten 345 patiënten geïncludeerd worden met 172 events. De studie werd voortijdig beëindigd, nadat vooraf geplande interim-analyse effectiviteit in het voordeel van de experimentele arm had aangetoond.

Follow-up

Na een mediane follow-up van ruim 30 maanden bleek dat in de patiënten die behandeld waren met adjuvante chemotherapie de 3-jr ziektespecifieke overleving significant beter was dan van patiënten die observatie kregen na chirurgie; 71% (95% CI: 61-78) versus 46% (95% CI: 11-38) met een HR van 0,45 (95% CI: 0,30 – 0,68, p=0.0001). Analyse van algehele overleving staat gepland wanneer 88 patiënten zijn overleden of wanneer alle deelnemende patiënten minimaal 2 jaar follow-up hebben afgerond. Op moment van publicatie zijn er 24 versus 38 doden in de experimentele versus observatie arm gerapporteerd. 64% van de patiënten had een GFR >60 ml/min postoperatief en adverse events graad 3 of hoger kwamen bij 44% in de experimentele versus 4% in de standaard arm voor (p<0,0001). De auteurs concluderen dat adjuvante chemotherapie binnen 90 dagen na radicale nefro-ureterectomie voor een lokaal gevorderd urotheelcarcinoom van de hoge urinewegen de nieuwe standaard moet worden.

Kanttekeningen

De Britten moeten (weer) gecomplimenteerd worden met het realiseren van een gerandomiseerde fase 3 studie in een setting die normaal gesproken niet vlot rekruteert. Het urotheelcarcinoom van pyelum of ureter is een zeldzame tumor, eerdere adjuvante studies in urotheelcarcinoom zijn voortijdig gesloten wegens poor accrual en het geven van platinum-houdende chemotherapie post nefrectomie lijkt op voorhand uitdagend. Hoewel de POUT trial een duidelijke winst heeft laten zien voor adjuvante chemotherapie wat betreft ziektespecifieke overleving, is een aantal kanttekeningen op zijn plaats, alvorens we deze therapie tot de nieuwe standaard kunnen laten behoren.

  • De vraag is of de winst in ziektespecifieke overleving zich zal vertalen naar een algehele overlevingswinst. Momenteel zijn er 14 sterfgevallen minder in de chemotherapie arm, maar de mediane follow-up van 30 maanden is nog te kort om dit eindpunt al te kunnen evalueren.
  • De N-status van patiënten is zowel klinisch als pathologisch bepaald. Patiënten met preoperatief radiologisch of peroperatief verdachte klieren moesten een klierdissectie ondergaan en een postoperatieve CT-scan gemaakt voorafgaand aan randomisatie mocht geen klierpathologie meer tonen. Helaas ontbreekt in het artikel de definitie van wat verdachte klieren waren en welk template gereseceerd moest worden in geval van suspecte peroperatieve klieren. Wat verder opvalt is dat in beide armen in 74% van de gevallen geen klieren waren verwijderd of onbekend was of dit gedaan is. Deze patiënten zouden dus geclassificeerd moeten worden als cNx. Slechts 24 patiënten bleken pN+; 11 in de surveillance arm versus 13 in de chemotherapie arm. Fig. 3 rapporteert een sterk voordeel van chemotherapie in N0 versus N+ patiënten. Maar na inzoomen op de data blijkt de groep N0 dus een verzameling van cN0, pNx en pN0 patiënten te zijn. Waarschijnlijk doet de pN+ groep het veel slechter op adjuvante chemotherapie, omdat hier selectie speelt van patiënten die pre- of peroperatief N+ bleken en waarschijnlijk al uitgebreidere (microscopische) ziekte hadden op moment van randomisatie. De auteurs zouden hun analyses moeten rapporteren voor cN0 vs cN+ alsmede voor pNx vs pN0 vs pN+ patiënten, zodat duidelijk wordt wat (het ontbreken van) de toegevoegde waarde van chemotherapie in klinisch of pathologisch lymfogeen gemetastaseerde ziekte is. Mogelijk is het zo dat alleen patiënten die daadwerkelijk pN0 zijn, baat hebben bij adjuvante chenmotherapie.
  • Slechts 44 van de 76 patiënten (55%) die gepland waren voor 4 kuren cisplatin volbrachten deze hele cyclus en bij carboplatin was dit 24%. 15 van de 76 patiënten switchten van cisplatin naar carboplatin. Men zou ook kunnen zeggen dat ondanks suboptimale chemotherapie de winst van adjuvante chemotherapie overeind is gebleven.

REBACARE studie

Binnen DUOS loopt momenteel de REBACARE studie in 16 DUOS ziekenhuizen. Binnen de REBACARE wordt onderzocht of een preoperatieve intravesicale spoeling met mitomycine C het risico op een urotheelcarcinoom van de blaas na nefro-ureterectomie verkleint. Momenteel zijn 168 patiënten geïncludeerd van de beoogde 190 patiënten. Adjuvante chemotherapie binnen 90 dagen na nefro-ureterectomie zoals gegeven in de POUT trial is een exclusiecriterium voor deelname aan de REBACARE studie. Voor vragen omtrent de REBACARE trial kunt u contact opnemen met Thomas van Doeveren: t.vandoeveren.1@erasmusmc.nl of Joost Boormans j.boormans@erasmusmc.nl.

© 2020, Stichting DUOS, redactie en teksten: Kuip&Ko, website: sbddesign.nldisclaimer   |   log in