Precise 2 (blaas, diagnostiek)

Titel: PRECISE 2: Early identification of patients with metastatic urothelial cancer and PREdicted non-response to immune Checkpoint InhibitorS: validation of a multi-modal liquid biopsy biomarker tEst

PI: Niven Mehra (Radboudumc)

Achtergrond

Checkpoint inhibitors (CPI) hebben de afgelopen jaren een belangrijke plaats gekregen in de behandeling van patiënten met uitgezaaid urotheelcelcarcinoom. In Nederland worden deze middelen momenteel toegepast als tweedelijns- of onderhoudsbehandeling na platinumbevattende chemotherapie, en sinds kort ook als onderdeel van eerstelijnsbehandeling in combinatie met enfortumab vedotin (EV-P). Met het beschikbaar komen van EV‑P is het toepassingsgebied van CPI verder uitgebreid. Ondanks deze verschuiving naar combinatietherapie wordt verwacht dat CPI als monotherapie een rol zullen blijven spelen, omdat een deel van de patiënten vanwege leeftijd, comorbiditeit of kwetsbaarheid niet fit genoeg zal zijn voor behandeling met EV‑P.

Hoewel CPI monotherapie de gemiddelde overleving verbetert, reageert een aanzienlijk deel van de patiënten niet of nauwelijks op deze behandeling. De combinatiebehandeling van EV-P is effectiever gebleken dan eerstelijnsbehandeling met platinumbevattende chemotherapie, maar het aandeel van elk individuele middel is onduidelijk. We weten uit studies met EV in de derdelijn dat EV bij de meeste patiënten een respons of ziektecontrole induceert. Hypothese is dat duurzame responsen vooral wordt gedragen door de combinatie met pembrolizumab.

Er bestaan op dit moment geen betrouwbare biomarkers om vooraf of vroegtijdig te voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij behandeling met CPI, zowel wanneer deze middelen als monotherapie worden gegeven als wanneer zij onderdeel zijn van EV‑P. Hierdoor worden CPI vaak langere tijd voortgezet — bij monotherapie ten minste 12 weken, en bij EV‑P tot aan progressie op de combinatie met een maximum van 2 jaar waarbij onduidelijk is wat het aandeel van pembrolizumab is in de respons.

Het gebruik van vroege respons‑biomarkers kan helpen om patiënten die geen baat hebben bij CPI tijdig te identificeren. Dit voorkomt onnodige toxiciteit en maakt het mogelijk om sneller over te stappen naar een volgende behandellijn bij patiënten die geen baat hebben van de behandeling. Vroege respons-biomarkers kunnen bovendien bijdragen aan een efficiënter gebruik van kostbare combinatiebehandeling zoals EV-P. Zo zou men bij EV-P afhankelijk van het biomarkerprofiel kunnen overwegen te de-escaleren naar pembrolizumab of EV monotherapie, waardoor de duur van de meer toxische en kostbare combinatiebehandeling kan worden verkort.

In een eerder cohort van circa 90 patiënten hebben wij laten zien dat een multimodale biomarker, gebaseerd op circulerend tumor‑DNA (ctDNA) in combinatie met de expressie van tien immuun-gerelateerde genen in perifeer bloed, in staat is om vroegtijdig te voorspellen welke patiënten baat hebben bij behandeling met CPI. Onze hypothese is dat het RNA‑signaal dat in het monotherapiecohort werd waargenomen bij langdurige responders ook detecteerbaar zal zijn bij patiënten die behandeld worden met EV-P en in combinatie met de diepte van de vroege ctDNA respons voorspellend zal zijn voor lange-termijnuitkomsten.

 

Doel van de studie

Het doel van deze studie is tweeledig. Enerzijds willen we de eerder ontwikkelde multimodale biomarker voor vroege respons­predictie tijdens CPI-monotherapie valideren. We willen aantonen dat we met behulp van onze biomarkers vroegtijdig non‑respons kunnen identificeren, gedefinieerd als klinische en/of radiologische progressie of overlijden binnen zes maanden.

Daarnaast willen we onderzoeken of dezelfde multimodale biomarker eveneens toepasbaar is voor vroege respons­predictie bij behandeling met EV‑P. In dit cohort richten we ons vooral op het herkennen van patiënten met een langdurige respons. Met langdurige respons bedoelen we patiënten die bovengemiddeld lang ziektevrij blijven, Met langdurige respons bedoelen we patiënten die bovengemiddeld lang ziektevrij blijven, gedefinieerd als het gedurende meer dan een jaar uitblijven van klinische en/of radiologische progressie of overlijden.

 

In- en exclusie criteria Inclusiecriteria:

– Leeftijd > 18 jaar

– Irresectabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom

– De patiënt start met

  • 1e/2e lijnsbehandeling met pembrolizumab monotherapie;
  • Onderhoudsbehandeling met avelumab na platinumbevattende chemotherapie
  • 1e lijnsbehandeling met EV-P

– Aanwezigheid van archiefmateriaal

– Informed consent voor ProBCI vanaf versie 1.6 met toestemming voor kans op nevenbevindingen (data- en sample collectie verloopt via ProBCI)

 

Exclusiecriteria:

– Actieve maligniteit naast het urotheelcarcinoom (met uitzondering van niet-melanome huidkanker)
– Eerdere behandeling het checkpoint remmers.

Extra studiehandelingen: bloedafname bij start, na 2-3 weken en na 4-6 weken afhankelijk van behandelschema

Totaal aantal te includeren patienten: 100

Deelnemende sites:

Studie open:

  • Radboudumc
  • Jeroen Bosch ziekenhuis
  • Amphia
  • Frisius MC
  • VieCuri
  • Meander MC
  • Ziekenhuisgroep Twente

Beoogde sites (totaal 15 sites)

  • Erasmus MC
  • UMC Groningen
  • UMC Utrecht

Nota bene: dataverzameling en sample collectie voor deze studie verloopt via ProBCI