Proactive-B (mCRPC, 2de lijn)

Doel onderzoek

De PROACTIVE-B studie onderzoekt of het boosten van olaparib met cobicistat leidt tot een minder variabele blootstelling en daarmee minder toxiciteit, betere effectiviteit en lagere kosten in vergelijking met de standaardtherapie. Hiermee beogen wij de olaparib behandeling te optimaliseren en een wetenschappelijke rationale te creëren voor vervolgonderzoek naar farmacokinetisch boosten als strategie om oncologische behandelingen betaalbaarder, toegankelijker en verdraaglijker te maken.

Achtergrond

Olaparib wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, waardoor grote inter- en intra-individuele verschillen in blootstelling ontstaan. Dit leidt tot risico op zowel onder- als overbehandeling en vormt, samen met de hoge kosten van de standaarddosering, een belangrijk knelpunt in de praktijk. Door CYP3A4 te remmen met cobicistat kan de metabole klaring van olaparib worden verminderd en de blootstelling worden gestabiliseerd. Hierdoor kan met een lagere olaparibdosering een vergelijkbare blootstelling worden bereikt, wat zowel variabiliteitsreductie als substantiële kostenbesparingen mogelijk maakt. Hoewel farmacokinetisch boosten bewezen effectief is in andere domeinen, zoals HIV-therapie, is deze strategie niet eerder systematisch onderzocht voor oncologische middelen. Daarnaast kan CYP3A-expressie in tumoren bijdragen aan resistentie, waardoor remming van dit enzym mogelijk ook therapeutisch voordeel biedt. De PROACTIVE-B studie onderzoekt daarom de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van geboost olaparib binnen de oncologische zorg.

Studieopzet

Dit is een multicenter, open-label non-inferioriteitsstudie waarin patiënten 1:1 gerandomiseerd worden tussen monotherapie (olaparib 2 dd 300mg) of gebooste therapie (olaparib 2 dd 100mg + cobicistat 2dd 150mg). In totaal zullen 82 patiënten meedoen aan de PROACTIVE-studie. De primaire uitkomst is het aantal dosisreducties door toxiciteit waarmee non-inferieure veiligheid wordt bepaald. Secundaire uitkomsten omvatten progressievrije overleving, gezondheidsstatus, patiënttevredenheid, ctDNA-beloop en kosteneffectiviteit.

De standaarddosis olaparib fungeert als controlebehandeling; de interventie bestaat uit een lagere dosis olaparib gecombineerd met cobicistat.

Inclusie criteria

1. Gemetastaseerd castratie-resistente prostaatkanker, met een indicatie voor behandeling met olaparib monotherapie;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar;
3. Verwachte behandelduur met olaparib van ≥ 3 maanden;
4. ECOG performance status van 0-3.
5. Geschreven informed consent

Exclusie criteria

1. Tegelijk gebruik van andere antikanker therapie met uitzondering van abirateron;
2. Tegelijk gebruik van een sterke remmer of inducer van CYP3A4;
3. Contra-indicatie voor cobicistat zoals deze vermeld staan in SmPC

Deelnemende centra