Prostaatkanker: de behandelingen

De behandeling van prostaatkanker is altijd maatwerk, zowel bij lokale ziekte, alsook wanneer de kanker is uitgezaaid. Soms, bij heel beperkte ziekte, wordt er zelfs ook niet behandeld. Dan groeit prostaatkanker zo langzaam dat de kans  klein is dat het ooit klachten gaat geven. De uroloog kan op basis van enkele kenmerken van de ziekte die inschatting maken. In dat geval is waakzaam wachten een optie.

Doorgaans vereist prostaatkanker wel een definitieve behandeling, zoals een radicale prostatectomie (gehele verwijdering van de prostaat) of radiotherapie.

Bij ongeveer 20% van de patiënten is tijdens de diagnose reeds sprake van uitzaaiingen. Bij andere patiënten blijkt pas later (nadat een operatie of bestraling heeft plaatsgevonden) dat de ziekte is uitgezaaid. Doorgaans betreft het dan uitgroei van kanker die al als kleine uitzaaiingen aanwezig waren ten tijde van de lokale behandeling, maar nog te klein om te worden herkend op scans en vervolgens enige tijd (soms jarenlang) in een soort winterslaap (dormancy) zijn gebleven. Bij uitgezaaide ziekte zijn de volgende behandelingen mogelijk:

  1. Androgeendeprivatietherapie (ADT)
  2. Androgeendeprivatietherapie met een tweede medicijn
  3. Chemotherapie bij mCRPC (castratieresistente prostaatkanker)
  4. Op de androgeenreceptor (AR) gerichte middelen
  5. Welke volgorde? Cabazitaxel in 2e of 3e lijn, abiraterone of enzalutamide in de 2e of 3e lijn
  6. Radium-223
  7. Immunotherapie
  8. Behandelingen bij specifieke afwijkingen in de prostaatkanker
  9. Lutetium PSMA
  10. Bij diagnose uitgezaaide prostaatkanker
  11. “Uitbehandelde Patiënt”

 

  1. Androgeendeprivatietherapie (ADT)

De groei van prostaatkanker wordt vrijwel altijd aangestuurd door activatie van de androgeenreceptor die op zijn beurt weer wordt geactiveerd door het mannelijk hormoon; testosteron. Een castratiebehandeling, doorgaans en hierna Androgeen Deprivatie Therapie of ADT genoemd, verlaagt de testosteronspiegel met 90-95% en is ook de hoeksteen van de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker. Deze castratie kan door middel van het verwijderen van de testikels, of, tegenwoordig doorgaans middels medicijnen per 3 of 6 maandelijkse injecties die de werking van de testikels stil leggen, de zogenaamde LHRH agonisten (en paradoxaal -antagonisten). Hiermee lukt het bij meer dan 80% van de patiënten om de ziekte gemiddeld 18-24 maanden in remissie te brengen. Veel prostaatkankercellen overleven de ADT niet, een klein deel komt echter opnieuw in een soort winterslaap. Men spreekt van castratieresistentie (CRPC) als vroeg of laat die prostaatkankercellen weer “wakker” worden door het kleine beetje testosteron dat ook door de bijnieren wordt gemaakt, of omdat de groei van prostaatkanker deels of geheel androgeen onafhankelijk is geworden.

Omdat wordt aangenomen dat bij prostaatkanker altijd wel enige vorm van androgeenreceptor aansturing blijft bestaan, wordt de ADT altijd voortgezet, ook bij start van een volgende behandeling, zoals chemotherapie of één van de hierna besproken nieuwere hormonale middelen. Bij meer dan 80% van de patiënten resulteert deze behandeling in een forse daling van het PSA in het bloed en verbetering van klachten van de uitzaaiingen.

Ook bestraling wordt vaak gecombineerd met (tijdelijke) ADT.

Soms, als bij optimale beeldvorming (doorgaans een PSMA-PET scan) niet meer dan een of twee uitzaaiingen zichtbaar zijn (zogenoemde oligometastatische ziekte) kan nog overwogen worden deze lesies maximaal te bestralen in de hoop voor langere duur de ziekte te controleren en daarmee de start van ADT uit te stellen. Dit soort afwegingen worden altijd gemaakt tijdens een multidisciplinaire teambespreking, in of tenminste met een expertisecentrum.

  1. Androgeendeprivatietherapie met een tweede medicijn; behandeling van uitgezaaide castratie-naieve ziekte ( mCNPC)

Een recente ontwikkeling is het aan de ADT toevoegen van een tweede medicijn bij patiënten die ten tijde van de diagnose prostaatkanker al uitzaaiingen buiten het kleine bekken blijken te hebben. De belangrijkste opties zijn ADT plus 6 kuren docetaxel (start doorgaans enkele weken tot enkele maanden na start ADT). Studies op dit gebied (Stampede en Chaarted) hebben een overlevingsvoordeel laten zien van 1,5 jaar tegenover behandeling met ADT alleen. De winst is optimaal bij patiënten met meerdere (4 of meer) botuitzaaiingen en/of uitzaaiingen in organen (long/lever), zogenaamd Hoog Volume ziekte.

Ook van het hormonale middel abiraterone ( remt vooral  de testosteronsynthese in de bijnieren) is aangetoond dat het toegevoegd aan ADT een ongeveer even grote overlevingswinst geeft als docetaxel en ook hier is de duur van de extra winst gerelateerd aan het aantal uitzaaiingen. Ook van Enzalutamide en van apalutamide is inmiddels aangetoond dat het toegevoegd aan ADT overlevingsvoordeel laat zien tov ADT alleen. Bij deze studies lijkt ook duidelijk voordeel te zijn in de groep met laag volume ziekte ( minder dan 4 botuitzaaiingen). Nadeel van deze middelen zoals uitgevoerd in de studies is dat ze worden gebruikt tot aan hernieuwde ziekteprogressie, hetgeen zeker bij laag volume ziekte vele jaren kan zijn, met alle nadelige gevolgen van bijwerkingen. Kwaliteit-van-leven analyse bij deze studies laten dan ook zeker niet altijd verbetering zien, ondanks de grotere effectiviteit van de combinatie op de kanker

Er is geen zekere ‘beste’ behandeling; de keuze tussen ADT plus 6 kuren docetaxel (18 weken), of ADT plus 3 jaar abiraterone , of ADT plus enzalutamide of apalutamide tot aan ziekteprogressie wordt bepaald door kosten en bijwerkingen, vooral bij de lange duur van behandeling met abiraterone, enzalutamide en apalutamide.  Vrijwel alle oncologen in Nederland hebben vanwege eenvoud en korte behandelingsduur en zeker bij hoog volume ziekte voorkeur voor de 6 kuren docetaxel. Bij laag volume ziekte wordt ipv het toevoegen van een tweede medicijn ook wel gekozen voor bestraling van de (primaire) prostaattumor. Ook leidt die bestraling dan niet tot genezing, het effect van bestraling van de primaire tumot heeft ook aangetoond overlevingsvoordeel te geven, echter uitsluitend bij laag volume uitgezaaide ziekte.

Voor al deze behandelingen geldt dat de winst van toevoegen van een tweede middel het meest duidelijk is bij patiënten met uitzaaiingen ttv de diagnose prostaatkanker. Indien uitgezaaide ziekte zich later openbaart (soms jaren na de behandeling van de primaire prostaatkanker) is die winst veel beperkter of tenminste minder duidelijk.

  1. Chemotherapie bij mCRPC (castratieresistente prostaatkanker)

In de afgelopen 15 jaar is forse vooruitgang geboekt met chemotherapie (docetaxel, cabazitaxel) bij de behandeling van mCRPC. De eerste belangrijke ontwikkeling was in 2004 de uitkomst dat docetaxel per infuus eens per drie weken gecombineerd met prednison tot duidelijke overlevingswinst leidde in vergelijking met chemotherapie die tot dan toe het meest werd gebruikt (mitoxantrone). Naast verbetering in overleving bleek ook sprake van klachtenvermindering en verbetering van kwaliteit van leven, reeds tijdens de behandeling. Inmiddels is steeds duidelijker geworden hoe bij een individuele patiënt de kans op werkelijke overlevingswinst vroegtijdig is in te schatten. Na 12 weken behandelen (na 4 kuren docetaxel) is een goede inschatting te maken of voortzetting zinvol is. Het meest geschikte moment om met een docetaxel behandeling te starten bij een patiënt die nog geen klachten heeft van zijn ziekte, is eveneens duidelijker geworden. Verandering in bloeduitslagen en radiologische porogressie zijn zekere indicaties voor starten met de behandeling. Bij een patiënt die baat heeft en de behandeling goed verdraagt, worden in totaal 10 kuren gegeven. Daarna wordt afgewacht en wordt de prednison langzaam afgebouwd. Een nieuwe behandeling met een ander medicijn start dan pas weer als de ziekte weer opspeelt. Dat kan zijn hernieuwde PSA stijging, maar ook bot- of CT scan progressie of nieuwe pijnklachten. Lees voor meer achtergrondinformatie: Impact of progression at baseline and on-treatment progression events in three large prostate cancer trials.

Wachten met start chemotherapie tot het ontstaan van klachten, is doorgaans niet het beste beleid. Aan de hand van parameters, zoals het vaststellen van nieuwe uitzaaiingen op de botscan, een daling van het hemoglobine gehalte in het bloed en verhoogde waardes van LDH en Alkalisch Fosfatase kan het beste moment van start vrij goed worden bepaald.

Cabazitaxel is -net als docetaxel- chemotherapie en geeft overlevingsverbetering bij patiënten die niet op  docetaxel reageren of nieuwe ziekteactiviteit hebben na  eerdere behandeling met docetaxel. Het middel werkt dus juist ook  bij patiënten die  geen baat hebben bij docetaxel. Cabazitaxel wordt (net als docetaxel) eens per 3 weken per infuus, met prednison toegediend en wordt  bij de meeste patiënten goed verdragen. Er is in vergelijking met docetaxel iets meer kans op diarree en koorts bij weerstandverlaging, maar dit leidt zelden tot problemen en de meeste patiënten kunnen zonder problemen 10 kuren verdragen. Uit studies als FIRSTANA en PROSELICA bleek dat een wat lagere dosis cabazitaxel (20 in plaats van 25 mg/m2 per 3 weken) niet onderdoet in effectiviteit (overleving), maar wel  beter, lees goed, wordt verdragen. De meeste oncologen in Nederland gebruiken thans de 20 mg dosis. Bij patiënten met pijnklachten ten tijde van start cabazitaxel chemotherapie lijkt de 25 mg dosis wel meer kans op een vooral langduriger resultaat te geven.

Relevant is dat patiënten lang (soms enkele jaren) baat kunnen hebben bij een serie van 10 kuren docetaxel of cabazitaxel, waarbij het PSA laag blijft, ook na beëindiging van de kuren. Rest vooral de vraag of bij de allereerste stijging van het PSA kort na een serie chemotherapie alweer direct een volgende behandeling is aangewezen. Dit omdat er doorgaans meerdere maanden zitten tussen een eerste hernieuwde PSA stijging en het optreden van nieuwe afwijkingen op botscans, of röntgenfoto’s of klinische verschijnselen van de ziekte. Ook hier is raadzaam factoren als snelheid van PSA stijging, andere bloedwaarden en (bot) scans mee te laten wegen in de beslissing wel of nog niet te starten met een nieuwe behandeling.

Herbehandeling met docetaxel bij opspelen van de ziekte na een eerst serie kuren is niet aan de orde, ook niet na eerdere behandeling met 6 kuren bij uitgezaaide castratie naieve ziekte (mCNPC) Dan is cabazitaxel beslist te verkiezen.

Ook kan ook eerst nog een behandeling met een op de androgeenreceptor gericht middel worden gegeven, zie verder.

  1. Op de androgeenreceptor (AR) gerichte middelen (abiraterone, enzalutamide)

Abiraterone remt de vooral aanmaak van het (kleine beetje) testosteron wat door de bijnieren wordt gemaakt. Het blijkt dat prostaatkanker zich weliswaar vroeg of laat onttrekt aan het effect van castratie, maar ongeveer twee derde van de patiënten blijft toch nog gevoelig voor kleine hoeveelheden testosteron. Abiraterone heeft daarnaast een remmend effect op de androgeenreceptor( AR). Enzalutamide heeft geen effect op de aanmaak van testosteron, maar is een zeer krachtige remmer van de AR (nieuwe middelen als apalutamide en darolutamide remmen eveneens  de AR).

Al deze medicijnen, ook wel genaamd Androgeen Receptor Targeted Agents ( ARTAs) , tegenwoordig vaker AR signaling inhibitors (ARSI) genoemd hebben dus uiteindelijk hetzelfde aangrijpingspunt. Deze medicijnen worden veelal hormonale medicijnen genoemd, maar zijn evenzeer en bovenal moleculair gerichte middelen.

Studies met abiraterone en enzalutamide (waaronder Cougar, Prevail, Affirm) zijn uitgevoerd zowel bij patiëntengroepen na eerdere docetaxel, als voorafgaande aan docetaxel chemotherapie. De  uitkomsten van de studies met deze middelen tonen net als docetaxel en cabazitaxel mediaan meerdere maanden overlevingswinst, waarbij de bandbreedte  heel groot is; van falen bij het eerste meetpunt na 2 of 3 maanden, tot meerdere jaren overlevingsvoordeel.

Ook van ARSIs weten we inmiddels steeds beter hoe er mee om te gaan; het blijkt dat 1 op de 3  patiënten binnen 2-6 maanden al zekere ziekteprogressie hebben en dus helemaal geen baat hebben bij deze middelen. Bij een ARSI is doorgaans  binnen een maand effect zichtbaar door een daling van het PSA . Als dit niet het geval is, is de kans aanzienlijk dat het middel faalt. Dan dient op kortere opnieuw röntgenonderzoek (doorgaans CT Scan)) plaats te vinden. (Een botscan geeft geen bruikbare informatie kort na start van welke behandeling dan ook). Dit om vroege ziektetoename uit te sluiten of aan te tonen en alsnog een effectieve behandeling in te zetten. De keuze tussen beide ARSIs  abiraterone en enzalutamide die als even effectief worden beschouwd, wordt vooral bepaald door bijwerkingen. Abiraterone moet met prednison gegeven worden en heeft op termijn meer cardiovasculaire bijwerkingen, alsmede meer spiermassaverlies,  dunnere kwetsbare huid en gewichtstoename door de prednison. Het nadeel van enzalutamide is vooral dat een deel van de patiënten enig concentratieverlies (cognitie) en vermoeidheid ervaart. Ook komt vallen en botbreuken vaker voor bij behandeling met deze middelen. Bij behandeling met alle RSIs is dan ook toevoegen te overwegen van een middel dat botverlies tegengaat, zoals zoledroninezuur ( per infuus) of denosumab ( injecties).

In het algemeen lijkt het erop dat patiënten die korter dan 1 jaar een PSA respons  hebben gehad op de castratiebehandeling (ADT) duidelijke minder kans hebben (langdurig) baat te hebben bij een ARSI. Dit berust echter op basis  van posthoc data analyses (niet tevoren in analyses meegenomen, pas na afloop van de studie onderzocht en daarmee minder zeker). Responsduur op ADT is dus wel met enig nut en ratio, maar niet met zekerheid te gebruiken in de afweging voor een individuele patiënt.

  1. Welke volgorde? Cabazitaxel in 2e of 3elijn, abiraterone of enzalutamide in de 2eof 3e lijn

Zowel docetaxel als cabazitaxel zijn veilig en worden redelijk tot goed verdragen. Wat tot recent  een moeilijk te beantwoorden vraag bleef, is welke volgorde in chemotherapie en ARTAs is te verkiezen. Immers alle hierboven genoemde middelen hebben overlevingsvoordeel getoond en zijn deels naast elkaar ontwikkeld. De beste volgorde is daarbij dan ook niet goed onderzocht. Het is de vraag hoeveel overlevingswinst overblijft wanneer een middel pas in 3e of  in 4e lijn wordt gegeven .

Dat geldt  allereerst  voor abiraterone en enzalutamide die immers hetzelfde aangrijpingspunt hebben (androgeenreceptor) en alleen al om die reden niet logisch na elkaar gegeven moeten worden. Er zijn echter ook aanwijzingen dat docetaxel naast chemotherapie-werking zelf ook een effect heeft op de androgeenreceptor en dat de werkzaamheid afneemt bij gebruik na eerder abiraterone en/of enzalutamide. Dat geldt niet voor cabazitaxel, dat werkt even goed ook na een ARSI  behandeling. Lees voor meer achtergrondinformatie de resultaten van een DUOS studie: The influence of prior novel androgen receptor targeted therapy on the efficacy of cabazitaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer.

Vrijwel alle patiënten krijgen tegenwoordig als eerste lijn een van de twee ARSIs gevolgd door docetaxel  en wat minder vaak andersom. Volgorde is niet goed duidelijk  en wordt deels bepaald door de snelheid van beloop van de ziekte, klachten en al dan niet aanwezig zijn van uitzaaiingen in de organen, waarbij docetaxel dan wel de voorkeur heeft. Ook bij snel falen van ADT ( <1jaar) is docetaxel waarschijnlijk effectiever.

Het meest onduidelijk was tot voor kort de beste behandeling in 3e lijn. Een cross-over van abiraterone naar enzalutamide of andersom is deels aantrekkelijk omdat het in pilvorm is en bijwerkingen van chemotherapie mist, anderszijds was het werkelijke nut twijfelachtig en waren er rationeel dus  meer argumenten voor cabazitaxel chemotherapie. Veel patienten, maar ook artsen gaven tot 2019 desondanks toch voorkeur  de “cross-over” tussen de 2 ARSIs eerst te proberen.

Studie CARD onderzocht deze twee opties; cross-over naar de ARSI die de patiënt nog niet had gehad vs Cabazitaxel in een gerandomiseerde studie . CARD toonde ondubbelzinnig voordeel voor cabazitaxel  zowel in ziekteprogressievrije overleving alsook algehele overleving met een reductie in sterftekans van 36%. Lees Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer in NEJM.

Veel patiënten die terecht waren gekomen in de ARSI crossover groep kregen later alsnog  cabazitaxel, maar dit had geen corrigerend effect op het overlevingsverschil meer en een vrijwel even grote groep bleek inmiddels te zwak voor cabazitaxel en kreeg alleen  palliatieve bestraling. De studie toont duidelijk aan dat cabazitaxel een plaats heeft in derde lijn en dat het na elkaar geven van abiraterone en enzalutamide ( of omgekeerd) medisch onjuist is

De CARD studie was positief op alle meetpunten, naast progressie vrije overleving en algehele overleving ook op PSA respons, pijn respons, tijd tot botcomplicaties En even belangrijk;  er was naast de betere effectiviteit ook  een gunstiger bijwerkingen profiel en daarmee in totaal een betere levenskwaliteit met de chemotherapie. Lees Patient-Reported Outcomes From the CARD Trial Favor Cabazitaxel for Treating mCRPC

De laatste terughoudendheid voor de keuze van cabazitaxel zijn met met deze studieuitkomsten beslist verdwenen.

Docetaxel is en blijft een krachtig werkend taxaan bij prostaatkanker. Patiënten bij wie een gunstig effect wordt vastgesteld  (daling PSA, verbetering andere bloedwaarden, pijnvermindering, scanverbetering) dienen -als ze de behandeling goed verdragen- bij voorkeur met 10 kuren te worden behandeld. In de setting na abiraterone of cabazitaxel is zoals genoemd het effect minder groot en is te overwegen om wanneer  er na 3 of 4 kuren geen duidelijk signaal van werkzaamheid is, laagdrempelig over te gaan naar cabazitaxel.

  1. Radium 223 behandeling

Radium-223 ( Xofigo) is een radioactieve stof die zich selectief richt op uitzaaiingen in de botten bij patiënten met prostaatkanker. Het geneesmiddel heeft een stralende werking op deze uitzaaiingen en zorgt er voor dat er DNA-schade optreedt in de tumorcellen. Radium-223 werkt daarmee niet op ziektelokalisaties buiten het skelet. Bij patiënten bij wie er dan ook een grote ziektelast is buiten het skelet ( forse uitzaaiingen in lymfeklieren, of in organen als long of lever) heeft Radium-223 dan ook geen plaats. Als er echter beperkte uitzaaiingen in lymfeklieren en duidelijk meer uitgezaaide ziekte in het skelet bestaat, is dat wel een indicatie voor een behandeling met Radium-223. Ook van Radium-223 therapie weten we van overlevingswinst en ook hier is het weer in dezelfde orde van grootte als in vergelijking met chemotherapie of een ARSI. Radium-223 therapie blijkt zowel effectief voor als na docetaxel chemotherapie. Docetaxel en cabazitaxel chemotherapie kunnen ook veilig gegeven worden na radium-223 therapie. Radium-223 is beschikbaar voor patienten met CRPC die behandeld zijn geweest met een ARSI  en doorgaans docetaxel, tenzij patiënten niet geschikt zijn voor behandeling met chemotherapie of zelf (in eerste instantie) afzien van chemotherapie. Radium-223 wordt gegeven in injectievorm, iedere vier weken, gedurende in principe zes keer. Radium-223 heeft relatief weinig bijwerkingen; er kan na de injectie sprake zijn van misselijkheid, braken of diarree en tijdelijke toename van pijnklachten. Lastig aspect van een Radium-223 behandeling is dat gedurende de 6 kuren niet goed is uit te maken bij welke patiënt er werkelijk effectiviteit is, PSA beloop is bijvoorbeeld geen goede parameter. Dat maakt dat artsen wel eens Radium-223 tot het laatst bewaren. Logisch is dat echter niet omdat het een effectieve behandeling is, weinig bijwerkingen geeft en juist vroeger in het ziektebeloop (bij alleen botuitzaaiingen) nuttig is, terwijl later in het ziektebeloop meer frequent orgaanuitzaaiingen voorkomen, waar Radium-223 dan geen optie meer is.

  • Binnen DUOS studie RADIUM-INSIGHT  werden de factoren onderzocht die wellicht kunnen voorspellen welke patiënt de meeste baat heeft bij een Radium behandeling. Voor meer actuele informatie over Radium: voer op www.stichtingduos.nl bij ‘zoeken’ Radium in.
  • Daarnaast is DUOS gestart met de DORA (DOcetaxel- RAdium 223 studie). DORA onderzoekt effect op overleving van de toevoeging van Radiu-223 aan docetaxel bij patiënten die beginnen met een docetaxel behandeling.
  • Schrijf  u in voor de iedere vrijdag verschijnende nieuwsbrief waarin de ontwikkelingen binnen lopende studies, en de aankondigingen van nieuwe studies worden vermeld.
  1. Immunotherapie

Immunotherapie bij prostaatkanker staat nog in de kinderschoenen. Bij prostaatkanker is in vergelijking met bv huidkanker (melanoom), longkanker en blaaskanker veel minder DNA schade en is daarmee minder herkenbaar als afwijkend weefsel voor bij een immuunrespons betrokken geactiveerde afweercellen. Prostaatkanker is daardoor geen geschikte tumor voor enkelvoudige immunotherapie. Onderzoek moet uitwijzen of toevoeging van een tweede middel wellicht de kans op effectiviteit vergroot. Wel is inmiddels duidelijk dat bij sommige patiënten (ongeveer 10%) sprake is van een veel hoger aantal mutaties (MSI high) of een combinatie van meer mutaties en hogere immunogeniciteit (CDK12), waarmee immunotherapie wellicht wel effectiever is. Om dat te bepalen moet eerst een DNA-analyse plaatsvinden op een vers tumormetastasebiopt. Dit soort onderzoek en behandeling vinden plaats in een beperkt aantal ziekenhuizen in Nederland.

  1. Specifieke afwijkingen in de prostaatkanker (BRCA 1/2)

Bij DNA-analyses op een tumorbiopt kan ook sprake blijken van DNA repair deficiency (bv BRCA of BRCAness mutaties), waarmee nieuwere vormen van medicatie binnen bereik zijn (bv PARP remmers, of chemotherapie met een platinumderivaat).

Alles bij elkaar is bij ongeveer 20% van alle patiënten met uitgezaaide en castratieresistente prostaatkanker sprake van een of meer “targetable” specifieke mutaties, waardoor wellicht nog aanvullende behandelmogelijkheden bestaan. Dit is doorgaans echter alleen in enkele academische en/of grotere prostaatkankercentra en veelal alleen nog in onderzoekverband.

Op basis van de Profound studie waarin vijf DUOS ziekenhuizen participeerden, is in Europa inmiddels de PARP-remmer olaparib beschikbaar voor mannen met mCRPC bij wie een specifieke mutatie in de genetische opmaak van de kanker is aangetoond. Het gaat daarbij om een mutatie in het bekende borstkanker gen BRCA 1 en 2. Olaparib wordt dan ook al langer voorgeschreven bij borstkanker, kanker van de eierstokken, eileiders (ovariumkanker) en van het buikvlies.

In de Profound studie werd olaparib vergeleken met een cross-over tussen abiraterone en enzalutamide. Een cross-over waarvan we (uit de CARD studie) weten dat dit een inferieure behandeling is en dus niet direct vergeleken met een middel met aangetoonde overlevingswinst, zoals de twee soorten chemotherapie docetaxel en cabazitaxel. De overlevingswinst lijkt ongeveer vergelijkbaar met bijvoorbeeld cabazitaxel.. Ook al is olaparib geen chemotherapie het middel heeft bijwerkingen die deels lijken op die van chemotherapie. Duidelijk is dat sommige patiënten olaparib beter verdragen en andere patiënten juist weer chemotherapie. De keuze is feitelijk niet zozeer welk middel je kiest, maar meer welke volgorde; eerst olaparib of eerst cabazitaxel.

Patiënten die in aanmerking komen voor olaparib als standaardzorg (aangetoonde BRCA1/2 mutatie op tumorweefsel in oorspronkelijke prostaattumor, of een nieuw biopt uit een metastase) kunnen het  moment van inzet van de behandeling, dus voorafgaand aan chemotherapie of niet eerder dan dat chemotherapie niet (meer) effectief is gebleken, met hun arts bespreken. Zoals bovengenoemd hebben beide behandelingen (olaparib en chemotherapie) deels vergelijkbare, maar deels ook verschillende bijwerkingen en de keuze moet in goed overleg worden gemaakt.

Er zijn op dit moment meerdere studies gaande  waarin de vroegere inzet van olaparib (of een van de andere PARP-remmers als niraparib) worden onderzocht. Bijvoorbeeld in combinatie met abiraterone en dan voorafgaande aan chemotherapie. Van belang is het design van deze studies. Er wordt  deels op theoretische gronden ook een positieve interactie verwacht van de twee middelen samen. De  studies zijn dus verricht zowel bij patiënten met een aangetoonde Homologous Recombination Repair gene mutation (HRRm,  waaronder BRCA 1 en 2, maar ook andere genen) als (de meerderheid van)  patiënten zonder mutaties, zie PROpel: PROpel: Phase III trial of olaparib and therapy for patients with metastatic abiraterone versus placebo and abiraterone as first-line castration-resistant prostate cancer

Over PROpel

PROpel is een fase 3 studie waarin de toevoeging werd onderzocht van olaparib aan abiraterone. PROpel laat een significante verbetering zien in radiologische progressie vrije overleving (rPFS) in de totale groep patiënten, dus zowel HRRm als non-HRRm. Ook bij de subgroep non-HRRm is statistisch significante winst vastgesteld, maar die is wel kleiner. Er is echter vooralsnog geen winst in algehele overleving ( voor de totale groep). Misschien deels omdat de resultaten voor survival nog niet voldoende matuur zijn ( 28% events). En misschien deels door effectiviteit van de vervolgbehandelingen in de controlegroep. .Zonder overlevingsverbetering is het maar de vraag of deze behandeling in Europa beschikbaar komt. De meeste kans hierop is er voor de groep HRRm, dus waar een aberratie is vastgesteld. Hierbij zou het nuttig zijn te onderzoeken waar precies de winst in rPFS of misschien ter zijner tijd de winst in OS het grootst is; alleen de BRCA1/2 en eventueel de ATM groep of alle aberraties.

De voor de hand liggende keuze om de combinatie in de EU toe te laten voor de HRRm groep blijk met name ook uit de MAGNITUDE studie. Dit betrof een vergelijkbare studie met abiraterone, maar dan +/- niraparib. In deze studie bleek geen enkel voordeel bij de HRRm groep, die arm werd reeds tijdens de studie op basis van futility gesloten. Ook hier wel weer duidelijk voordeel in de HRRm groep, maar (non) geen overlevingsvoordeel.

  1. Lutetium-PSMA (evenals Actinium-PSMA en Thorium-PSMA)

Lutetium, Actinium en Thorium zijn radioactieve stoffen die indien gekoppeld aan PSMA en per infuus toegediend aan weefsel binden dat PSMA avide is ( PSMA bindt). Niet elke prostaattumor is PSMA avide en ook binnen dezelfde patiënt zijn er regelmatig naast PSMA avide ook PSMA ‘koude’ uitzaaiingen en/of tumorcellen in het bloed. In dat geval wordt maar een deel van de ziekte behandeld, louter en alleen omdat de Lutetium die koude uitzaaiingen niet beikt. Dan is er ook geen plaats voor deze behandeling. Omdat de PSMA PET scan juist de avide lesies in beeld brengt ,tonen de scans veelal fraaie verbetering,  maar wat koud is en dus geen target is, wordt niet in beeld gebracht. Daarom wordt naast een PSMA-PETscan ook altijd een diagnostische CT scan verricht, juist om vast te stellen of er ook PSMA-niet avide ( koude) uitzaaiingen zijn.

De werkelijke betekenis van een behandeling met Lutetium-PSMA op overleving is daarmee niet voor iedere patiënt gelijk of zelfs enigszins nuttig. Inmiddels weten we steeds beter dat de effectiviteit afhangt van de plaats van de uitzaaiingen; uitzaaiingen in lymfeklieren doen het het goed, bot al minder en bij uitzaaiingen in de lever is het effect doorgaans heel beperkt. Iook de aviditeit ( heetheid op de PSMA scan, ook wel uitgedrukt als SUVmax) blijft een belangrijke factor voor kans op benefit.

De fase 3 VISION trial heeft inmiddels een gedeeltelijk antwoord kunnen geven. De overlevingswinst van 4 maanden is minder rooskleurig dan velen hadden verwacht en vergelijkbaar met een cabazitaxelbehandeling die vrijwel geen patiënt in de VISION studie had gehad. De vergelijkende arm in VISION was de bekend inferieure cross-over tussen abiraterone en enzalutamide en daarmee een inferieure controlegroep.

Fase 3 studie TheraP vergeleek Lutetium rechtstreeks met cabazitaxel. Deze studie gaf daarmee een belangrijk antwoord op de vraag of Lutetium-PSMA een plaats heeft VOOR cabazitaxel.  Alhoewel Lutetium PSMA het in de studie iets beter deed op PSA respons, afname ziekte en bijwerkingen,  bleek er bij de finale analyse geen enkel overlevingsvoordeel tov cabazitaxel. Sinds voorjaar 2022 worden in enkele Nederlandse ziekenhuizen in samenwerking de zorgverzekeraars wel de eerste behandelingen met lutetium voorbereid (en vergoed). Hier is echter sprake van een langzame start deels ook vanwege het in Nederland beperkte aantal nucleaire bedden (“stralenkamers”) is in de concrete situatie van wachttijden de eis voor een eerdere  cabazitaxelbehandeling rationeel en daar zal in eerste instantie ook op worden geselecteerd. Bovendien wordt nu ook bij eigen ervaring duidelijk dat na behandeling met Lutetium het beenmerg toch ( en langere tijd) wordt belast , waarmee behandeling met een middel als cabazitaxel na Lutetium moeizaam zou kunnen gaan worden. In de afweging Lutetium vs cabazitaxel is de  volgorde cabazitaxel eerst gevolgd door Lutetium dan ook meer rationeel ,omdat met die volgorde met meer zekerheid twee standaard levensverlengende lijnen kunnen worden gegeven

Zolang er nog gevalideerde (bewezen effectieve) behandelopties als cabazitaxel zijn, is er vooralsnog daarmee dan ook nog geen of beperkte ruimte voor Lutetium-PSMA. Het middel heeft soms ernstige bijwerkingen, waaronder het al dan niet volledig stilvallen van de speekselklieren, omdat de speekselklieren ook PSMA avide weefsel is.

De reden dat dit soort behandelingen in bv Duitsland al langer commercieel mogelijk is, heeft te maken met een andere goedkeuringsprocedure; Lutetium-PSMA is geen geneesmiddel en daarmee is geen sprake van dezelfde strikte registratieprocedure als voor geneesmiddelen geldt.

  1. Bij diagnose uitgezaaide prostaatkanker

In april 2022 verschenen twee belangrijke papers op het gebied van mCNPC. De finale analyse van ARCHES met enzalutamide en eerder in april de eerst analyse van PEACE-1 en dat nadat we eerder in 2022 alweer TITAN (Final analysis results from TITAN: A phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT) en ARASENS (Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer) hadden gezien.

In het kort. In Nederland is de meest gebruikte standaard bij patiënten met hoog volume uitgezaaide prostaatkanker bij diagnose het toevoegen van 6 kuren docetaxel aan de hormoonbehandeling (ADT-androgeen deprivatietherapie), doorgaans met een LHRH agonist (de bekende hormooninjecties).

Verwarring rond hoog volume

Hoog volume geeft altijd verwarring, want het is een betrekkelijk arbitrair onderscheid , gebaseerd op conventionele imaging (CIM), zie ook het commentaar van Maha Hussain (Evolving Role of Prostate-Specific Membrane Antigen-Positron Emission Tomography in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: More Questions than Answers?) alle studieresultaten zijn feitelijk verkregen met CIM en de vraag is en blijft vooralsnog in hoeverre we bevindingen op een PSMA PET scan mee moeten tellen in de classificatie hoog volume.

Hoog volume is kort gesteld tenminste 4 botmets e/o viscerale mets op CIM.  Laag volume is dan 1-3 botuitzaaiingen e/o klieruitzaaiingen buiten het kleine bekken. En die standaard is gebaseerd op CHAARTED en STAMPEDE studie uitkomsten die we alweer zo’n 7 jaar kennen. Korte tijd later kwam LATITUDE waarbij met de toevoeging van abiraterone aan ADT een minstens even grote overlevingswinst werd gezien als met docetaxel, eveneens bij hoog volume ziekte (iets andere criteria, maar vergelijkbaar).

Groot nadeel van LATITUDE is en was de lange duur van behandeling met abiraterone plus prednison, bijbehorende bijwerkingen en hoge kosten in vergelijking met slechts 18 weken behandeling met 6x docetaxel. Voor mij grootste reserve tegen LATITUDE was het doorbehandelen tot radiologisch bewezen ziekteprogressie en de dubbelblinde design van de studie waarbij artsen ook na ziekteprogressie niet wisten welke behandeling hun patiënt nu had gehad en daarom in een groot aantal gevallen abiraterone of enzalutamide ttv castratieresistentie (mCRPC) oversloegen, terwijl we weten dat juist ook bij CRPC deze middelen ook vele maanden overlevingswinst geven. Hard geformuleerd onderzocht LATITUDE niet vroeg abi vs abi ttv CRPC ,maar vroeg abi vs nooit abi…..

Behandeling bij laag volume

Beleid bij laag volume ziekte bleef lange tijd ongewis; redelijk bewijs voor benefit van toevoeging abiraterone, redelijk bewijs voor toevoeging docetaxel , maar beperkte winst en niet met duidelijkheid opwegend tegen kosten en belasting van de behandeling. Weer enkele jaren kwam uit een volgende STAMPEDE studievraag naar voren dat het bestralen van de prostaat als toevoeging aan de ADT opvallende genoeg wel overlevingswinst opleverde bij laag volume uitgezaaide ziekte, wellicht door een soort van al dan niet immunologisch bystander effect. Dat is dan ook wat de meeste centra in Nederland doen; ADT plus bestraling prostaat bij laag volume ziekte. Het wachten was op studies met de toevoeging van enzalutamide, apalutamide en sinds kort ook darolutamide aan de ADT. En dat plaatje is nu min of meer compleet.

Data met enzalutamide, apalutamide en darolutamide 

Om te beginnen dus nu de mature data van ARCHES (Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer) Enzalutamide plus ADT geeft eveneens overlevingsvoordeel tov ADT alleen, maar niet statistisch significant bij laag volume ziekte en niet duidelijk bij patiënten die op basis van de standaard (sinds CHAARTED) in de studie naast ADT als standaard tevens docetaxel kregen. Voordeel van enza is het niet nodig zijn van prednison, maar nadelen zijn meer bijwerkingen van heel verschillende, maar niet te miskennen aard en het volgens de studie moeten continueren tot aan ziekteprogressie, hetgeen dus vaak meerdere jaren is. En ook hier -net als in LATITUDE- het doorgeven tot aan radiologische bewezen progressie. Dit is vele maanden langer dan we als artsen gewend zijn te doen bij klinisch heus wel duidelijke ziektetoename en het niet of dus veel later starten van abi of enza ttv CRPC. Datzelfde geldt voor TITAN;  overlevingswinst, maar ten koste van doorbehandelen tot aan ziekteprogressie met alle lasten en kosten van dien. Relevant is dat TITAN wel overlevingsvoordeel laat zien bij laag volume ziekte, maar dan alleen als er tenminste botuitzaaiingen zijn (dus niet alleen uitzaaiingen in lymfeklieren). Echter, als er al bedenking is tegen de lange duur van behandeling dat geldt dat natuurlijk bij uitstek bij laag volume ziekte waar de tijd tot progressie langer is; mediane duur apalutamide 4 jaar. De vraag of het misschien korter kan en in hoeveel echt iedereen de kans heeft gehad op een middel als abi/enza of apa ttv CRPC is niet goed duidelijk. Wat wel opvallend is, is dat de studie eigenlijk niet statistisch significant is in de subgroep patiënten behandeld in EU e/o VS, maar dat de studie vooral leunt op het veel groter aantal patiënten uit de zogenaamde ROW (Rest Of the World), waar deze middelen buiten een studie vaak ook niet eens via een zorgverzekering verkrijgbaar zijn. Dus ook hier de vraag of niet deels vroeg vs niet getest werd, ipv vroeg vs ttv CRPC. Bovendien bleek ook uit TITAN dat er geen significante overlevingsvoordeel was bij patiënten die ook docetaxel hadden gekregen naast hun ADT.

Resultaten PEACE-1 en ARASENS

En dat maakt nu natuurlijk de uitkomsten van PEACE-1 (Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design) en ARASENS (Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer) zo relevant. Deze studies tonen aan dat de triplet, dus ADT plus docetaxel plus abi of darolutamide wel degelijk de meest effectieve therapie is bij patiënten met tenminste botuitzaaiingen (dus opnieuw niet alleen kliermets). PEACE-1 is nog niet voldoende matuur om harde conclusies te trekken op overleving, ARASENS is dat al wel. Aannemelijke verklaring ligt tenminste deels in de interactie tussen middelen als enza en apa en de taxanen (docetaxel en cabazitaxel). We hebben eerder in de DUOS studie (CABENZA) al aangetoond dat er een forse farmacokinetische interactie is tussen enza en cabazitaxel, die resulteert in een 22% lagere exposure aan het taxaan cabazitaxel. Dat betekent dat een effect van enza ( of apa dat eenzelfde CYP3A4 kinetiek heeft) misschien wel deels teniet wordt gedaan door verlies aan werkzaamheid van docetaxel e/o cabazitaxel. Voor abiraterone geldt deze interactie helemaal niet en mede daarom zou PEACE 1 wel eens positief kunnen zijn voor de triplet.

ARASENS zal een nieuwe standaard worden na verkrijgen EMA goedkeuring darolutamide voor mCNPC

De ARASENS studie die expliciet de triplet vs de standaard testte ( dus geen subset, maar de volledige database) en ook evident positief in het voordeel van de triplet was, is dat wellicht om dezelfde reden; geen interactie. Darolutamide heeft namelijk nagenoeg geen CYP3A4 interactie en beïnvloedt daarom niet de spiegels van de taxanen. Dit blijkt uit de DUOS studie CABADARO gepresenteerd door promovendus Stefan Buck op ASCO 2-7 juni 2023  Chicago.

ARASENS zal een nieuwe standaard worden zodra darolutamide door EMA  voor die indicatie is goedgekeurd en in Nederland tot de markt wordt toegelaten. In de tussentijd zou je ook kunnen kiezen voor toevoeging van abiraterone (aan ADT plus docetaxel)  op basis van PEACE1, zij het dat die data nog niet helemaal natuur zijn. Hoe dan ook, er zit ook in 2023 en de komende jaren veel beweging en onmiskenbaar verdere verbetering in de behandeling van prostaatkanker, zowel bij CRPC als mCNPC!

  1. De ‘uitbehandelde patiënt’

Na abiraterone of enzalutamide, docetaxel, cabazitaxel en Radium223 (bij patiënten met in hoofdzaak botuitzaaiingen) is er geen reguliere verdere therapie. Maar een patiënt in goede conditie en een behandelwens heeft meer opties. We kunnen  door middel van de eerder genoemde  biopsie het DNA van de tumor van een individuele patiënt analyseren.  We weten inmiddels dat in ongeveer 20% van de patiënten een specifieke aanknoping wordt gevonden voor een aanvullende behandeling. De meeste grote centra bieden die optie in studieverband. Maar ook als er geen specifieke DNA afwijking wordt gevonden, kunnen er gerichte behandelingen zijn. Er wordt veel geschreven over, en gevraagd naar Lutetium-PSMA. Maar er zijn momenteel ook studies met andere aan PSMA gekoppelde targets. In enkele centra, waaronder het ErasmusMC Kankerinstituut, lopen bijvoorbeeld  studies met bispecifiek antlichamen gericht tegen zowel PSMA als tegen immuuncellen, bijvoorbeeld een studie met PSMA-CD3; CD3 is een aanknopingspunt op de T-cellen (eigen afweercellen), waarmee een immuunreactie opgeroepen kan worden.

Dit zijn geen studies die op de DUOS website worden geplaatst (lees ook: Zijn alle uro-oncologische studies DUOS studies?). Dit soort eerste verkennende, vroeg klinische studies zijn kleinschalig, er is doorgaans maar plaats voor een of enkele patiënten tegelijkertijd. Al snel ontstaan wachtlijsten en zo’n studie kan ook snel weer sluiten in afwachting van vervolgstappen. Er lopen in de academische ziekenhuizen en kanker instituten doorgaans meerdere vroeg klinische studies parallel aan elkaar: soms gericht op een bepaalde ziekte, bv prostaatkanker, soms bredere studies. Dit kunnen studiebehandelingen zijn “first in human” waarbij het echt nog onbekend is wat werking en bijwerkingen zijn, maar ook studies, zoals de hierboven genoemde PSMA-CD3 antilichaam studie met beslist enige therapeutische intentie en verwachting. Patiënten moeten, indien gewenst,  omtrent dit soort  studie mogelijkheden hun behandelend arts gericht laten informeren in de centra, of al dan niet samen met hun huisarts zelf contact leggen. Belangrijk is dan wel dat het ontvangende centrum alle medische gegevens heeft omdat juist ook weer bij dit soort vroeg klinisch onderzoek expliciete voorwaarden in de studieprotocollen zijn vastgelegd voor minimale conditie en orgaanfuncties, zoals van lever, nierfunctie en beenmerg .

Lees meer:

 

© Stichting DUOS

Disclaimer

Januari 2023