Prostaatkanker: de behandelingen

De behandeling van prostaatkanker is altijd maatwerk, zowel bij lokale ziekte, alsook wanneer de kanker is uitgezaaid. Soms, bij heel beperkte ziekte, wordt er zelfs ook niet behandeld. Dan groeit prostaatkanker zo langzaam dat de kans klein is dat het ooit klachten gaat geven. De uroloog kan op basis van enkele kenmerken van de ziekte die inschatting maken. In dat geval is waakzaam wachten een optie.

Doorgaans vereist prostaatkanker wel een definitieve behandeling, zoals een radicale prostatectomie (gehele verwijdering van de prostaat) of radiotherapie.

Bij ongeveer 20% van de patiënten is tijdens de diagnose reeds sprake van uitzaaiingen. Bij andere patiënten blijkt pas later (nadat een operatie of bestraling heeft plaatsgevonden) dat de ziekte is uitgezaaid. Doorgaans betreft het dan uitgroei van kanker die al als kleine uitzaaiingen aanwezig waren ten tijde van de lokale behandeling, maar nog te klein om te worden herkend op scans en vervolgens enige tijd (soms jarenlang) in een soort winterslaap (dormancy) zijn gebleven. Bij uitgezaaide ziekte zijn de volgende behandelingen mogelijk:

  1. Androgeendeprivatietherapie (ADT)
  2. Androgeendeprivatietherapie met een tweede medicijn, zie ook onder 10.
  3. Chemotherapie bij mCRPC (castratieresistente prostaatkanker)
  4. Op de androgeenreceptor (AR) gerichte middelen
  5. Welke volgorde? Cabazitaxel in 2e of 3e lijn, abiraterone of enzalutamide in de 2e of 3e lijn
  6. Radium-223
  7. Immunotherapie, zie ook onder 11.
  8. Behandelingen bij specifieke afwijkingen in de prostaatkanker
  9. Lutetium PSMA
  10. Bij diagnose uitgezaaide prostaatkanker, zie ook onder 2.
  11. Na alle reguliere behandelingen

 

1.Androgeendeprivatietherapie (ADT)

De groei van prostaatkanker wordt vrijwel altijd aangestuurd door activatie van de androgeenreceptor die op zijn beurt weer wordt geactiveerd door het mannelijk hormoon; testosteron. Een castratiebehandeling, doorgaans en hierna Androgeen Deprivatie Therapie of ADT genoemd, verlaagt de testosteronspiegel met 90-95% en is ook de hoeksteen van de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker. Deze castratie kan door middel van het verwijderen van de testikels, of, tegenwoordig doorgaans middels medicijnen per 3 of 6 maandelijkse injecties die de werking van de testikels stil leggen, de zogenaamde LHRH agonisten (en paradoxaal -antagonisten). Hiermee lukt het bij meer dan 80% van de patiënten om de ziekte gemiddeld 18-24 maanden in remissie te brengen. Veel prostaatkankercellen overleven de ADT niet, een klein deel komt echter opnieuw in een soort winterslaap. Men spreekt van castratieresistentie (CRPC) als vroeg of laat die prostaatkankercellen weer “wakker” worden door het kleine beetje testosteron dat ook door de bijnieren wordt gemaakt, of omdat de groei van prostaatkanker deels of geheel androgeen onafhankelijk is geworden.

Omdat wordt aangenomen dat bij prostaatkanker altijd wel enige vorm van androgeenreceptor aansturing blijft bestaan, wordt de ADT altijd voortgezet, ook bij start van een volgende behandeling, zoals chemotherapie of één van de hierna besproken nieuwere hormonale middelen. Bij meer dan 80% van de patiënten resulteert deze behandeling in een forse daling van het PSA in het bloed en verbetering van klachten van de uitzaaiingen.

Ook bestraling wordt vaak gecombineerd met (tijdelijke) ADT.

Soms, als bij optimale beeldvorming (doorgaans een PSMA-PET scan) niet meer dan een of enkele uitzaaiingen zichtbaar zijn (zogenoemde oligometastatische ziekte) kan nog overwogen worden deze lesies maximaal te bestralen in de hoop voor langere duur de ziekte te controleren en daarmee de start van ADT uit te stellen. Dit soort afwegingen worden altijd gemaakt tijdens een multidisciplinaire teambespreking, in of tenminste met een expertisecentrum. Ook bij mCRPC en ogenschijnlijk heel beperkte ziekte wordt wel eens voor maximale bestraling (SBRT) gekozen

2. Androgeendeprivatietherapie met een tweede medicijn; behandeling van uitgezaaide castratie-naieve ziekte ( mCNPC)

Een meer recente ontwikkeling is het aan de ADT toevoegen van een tweede en /of derde medicijn bij patiënten die ten tijde van de diagnose prostaatkanker al uitzaaiingen buiten het kleine bekken blijken te hebben. De belangrijkste opties zijn ADT plus 6 kuren docetaxel (start doorgaans enkele weken tot enkele maanden na start ADT). Studies op dit gebied (Stampede en Chaarted) hebben een overlevingsvoordeel laten zien van 1,5 jaar tegenover behandeling met ADT alleen. De winst is optimaal bij patiënten met meerdere (4 of meer) botuitzaaiingen en/of uitzaaiingen in organen (long/lever), zogenaamd Hoog Volume ziekte.

Ook van het hormonale middel abiraterone (remt vooral de testosteronsynthese in de bijnieren) is aangetoond dat het toegevoegd aan ADT een ongeveer even grote overlevingswinst geeft als docetaxel. Ook hier is de duur van de extra winst gerelateerd aan het aantal uitzaaiingen. Op basis van de PEACE-1 studie kunnen we stellen dat abiraterone alleen overlevingswinst geeft bij Hoog Volume ziekte, er is geen plaats voor abiraterone bij Laag volume ziekte!

Ook van enzalutamide en van apalutamide is inmiddels aangetoond dat het toegevoegd aan ADT overlevingsvoordeel laat zien tov ADT alleen. Bij deze studies lijkt ook duidelijk overlevingsvoordeel te zijn in de groep met laag volume ziekte (minder dan 4 botuitzaaiingen). Zie verder onder 10. Nadeel van deze middelen zoals uitgevoerd in de studies is. dat ze worden gebruikt tot aan hernieuwde ziekteprogressie, hetgeen zeker bij laag volume ziekte vele jaren kan zijn, met alle nadelige gevolgen van bijwerkingen. Kwaliteit-van-leven analyse bij deze studies laten dan ook zeker niet altijd verbetering zien, ondanks de grotere effectiviteit van de combinatie op de kanker. De APA/ENZA studie onderzoekt of een kortere behandeling met deze medicijnen mogelijk is.

Er is geen zekere ‘beste’ behandeling; de keuze tussen ADT plus 6 kuren docetaxel (18 weken), of ADT plus 3 jaar abiraterone , of ADT plus enzalutamide of apalutamide tot aan ziekteprogressie wordt bepaald door kosten en bijwerkingen, vooral bij de lange duur van behandeling met abiraterone, enzalutamide en apalutamide.

Inmiddels zijn er nu ook data van triplets met ADT plus docetaxel plus abiraterone of darolutamide bij patienten met Hoog volume ziekte. Dit wordt verder besproken onder 10.

Bij laag volume ziekte is naast het starten van ADT ook wel gekozen voor bestraling van de (primaire) prostaattumor. Dit op basis van een van de studieuitkomsten van STAMPEDE. Ook leidt die bestraling dan niet tot genezing, het effect van bestraling van de primaire tumor heeft ook aangetoond overlevingsvoordeel te geven, echter uitsluitend bij laag volume uitgezaaide ziekte. In PEACE-1 is die overlevingswinst echter niet bevestigd; er was door de bestraling wel voordeel in uitstel van lokale klachten door de prostaattumor zelf, maar geen duidelijke overlevingswinst.

Omdat ENZAMET met enzalutamide en TITAN met apalutamide (zie onder 10.) wel duidelijke overlevingswinst hebben laten zien bij laag volume ziekte zie je dat anno 2025 in alle internationale richtlijnen de standaard is: ADT plus een van beide middelen. Het is niet zeker of bestraling op de prostaattumor daar bovenop nog toegevoegde waarde heeft.

Voor al deze behandelingen geldt dat de winst van toevoegen van een tweede middel het meest duidelijk is bij patiënten met uitzaaiingen. Als uitgezaaide ziekte zich later openbaart (metachroon, soms jaren na de behandeling van de primaire prostaatkanker) lijkt die winst beperkter.  De studies zijn daar deels door kleinere patiënten aantallen minder duidelijk. Dat kan ook deels komen omdat metachrone ziekte zich anders, vaak minder agressief gedraagt als bij uitzaaiingen ttv de diagnose (synchroon). Bij patiënten bij wie de uitzaaiingen zich sneller openbaren, kan gesteld worden dat die waarschijnlijk al aanwezig waren (maar nog te klein om zichtbaar te zijn op de PSMA scan) en wordt doorgaans hetzelfde beleid gevoerd als bij uitzaaiingen ttv de diagnose (synchroon).

Bij metachroon uitgezaaide ziekte dient beleid individueel te worden bepaald in een MDO en bij voorkeur in overleg met een expertisecentrum.

3.Chemotherapie bij mCRPC (castratieresistente prostaatkanker)

In de afgelopen 20 jaar is forse vooruitgang geboekt met chemotherapie (docetaxel, cabazitaxel) bij de behandeling van mCRPC. De eerste belangrijke ontwikkeling was in 2004 de uitkomst dat docetaxel per infuus eens per drie weken gecombineerd met prednison tot duidelijke overlevingswinst leidde in vergelijking met chemotherapie die tot dan toe het meest werd gebruikt (mitoxantrone). Naast verbetering in overleving bleek ook sprake van klachtenvermindering en verbetering van kwaliteit van leven, reeds tijdens de behandeling. Inmiddels is steeds duidelijker geworden hoe bij een individuele patiënt de kans op werkelijke overlevingswinst vroegtijdig is in te schatten. Na 12 weken behandelen (na 4 kuren docetaxel) is een goede inschatting te maken of voortzetting zinvol is. Het meest geschikte moment om met een docetaxel behandeling te starten bij een patiënt die nog geen klachten heeft van zijn ziekte, is eveneens duidelijker geworden. Verandering in bloeduitslagen en radiologische porogressie zijn zekere indicaties voor starten met de behandeling. Bij een patiënt die baat heeft en de behandeling goed verdraagt, worden in totaal 10 kuren gegeven. Daarna wordt afgewacht en wordt de prednison langzaam afgebouwd. Een nieuwe behandeling met een ander medicijn start dan pas weer als de ziekte weer opspeelt. Dat kan zijn hernieuwde PSA stijging, maar ook bot- of CT scan progressie of nieuwe pijnklachten. Lees voor meer achtergrondinformatie: Impact of progression at baseline and on-treatment progression events in three large prostate cancer trials.

Wachten met start chemotherapie tot het ontstaan van klachten, is doorgaans niet het beste beleid. Aan de hand van parameters, zoals het vaststellen van nieuwe uitzaaiingen op de botscan, een daling van het hemoglobinegehalte in het bloed en verhoogde waardes van LDH en Alkalisch Fosfatase kan het beste moment van start vrij goed worden bepaald.

Cabazitaxel is -net als docetaxel- chemotherapie en geeft overlevingsverbetering bij patiënten die niet op docetaxel reageren of nieuwe ziekteactiviteit hebben na eerdere behandeling met docetaxel. Het middel werkt dus juist ook bij patiënten die geen baat hebben bij docetaxel. Cabazitaxel wordt (net als docetaxel) eens per 3 weken per infuus, met prednison toegediend en wordt bij de meeste patiënten goed verdragen. Er is in vergelijking met docetaxel iets meer kans op diarree en koorts bij weerstandverlaging, maar dit leidt zelden tot problemen en de meeste patiënten kunnen zonder problemen 10 kuren verdragen. Uit studies als FIRSTANA en PROSELICA bleek dat een lagere dosis cabazitaxel (20 in plaats van 25 mg/m2 per 3 weken) niet onderdoet in effectiviteit (overleving), maar wel beter, lees goed, wordt verdragen. De meeste oncologen in Nederland gebruiken de 20 mg dosis. Bij patiënten met pijnklachten ten tijde van start cabazitaxel chemotherapie lijkt de 25 mg dosis wel meer kans op een vooral langduriger resultaat te geven.

Relevant is dat patiënten lang (soms enkele jaren) baat kunnen hebben bij een serie van 10 kuren docetaxel of cabazitaxel, waarbij het PSA laag blijft, ook na beëindiging van de kuren. Rest vooral de vraag of bij de allereerste stijging van het PSA kort na een serie chemotherapie alweer direct een volgende behandeling is aangewezen. Dit omdat er doorgaans meerdere maanden zitten tussen een eerste hernieuwde PSA-stijging en het optreden van nieuwe afwijkingen op botscans, of röntgenfoto’s of klinische verschijnselen van de ziekte. Ook hier is raadzaam factoren als snelheid van PSA-stijging, andere bloedwaarden en (bot) scans mee te laten wegen in de beslissing wel of nog niet te starten met een nieuwe behandeling.

Herbehandeling met docetaxel bij opspelen van de ziekte na een eerst serie kuren is niet aan de orde, ook niet na eerdere behandeling met 6 kuren bij uitgezaaide castratie naieve ziekte (mCNPC) Dan is cabazitaxel beslist te verkiezen boven een tweede serie docetaxelkuren.

Ook kan ook eerst nog een behandeling met een op de androgeenreceptor gericht middel worden gegeven, zie verder.

4.Op de androgeenreceptor (AR) gerichte middelen (abiraterone, enzalutamide)

Abiraterone remt de vooral aanmaak van het (kleine beetje) testosteron wat door de bijnieren wordt gemaakt. Het blijkt dat prostaatkanker zich weliswaar vroeg of laat onttrekt aan het effect van castratie, maar ongeveer twee derde van de patiënten blijft toch nog gevoelig voor kleine hoeveelheden testosteron. Abiraterone heeft daarnaast een remmend effect op de androgeenreceptor (AR). Enzalutamide heeft geen effect op de aanmaak van testosteron, maar is een zeer krachtige remmer van de AR (nieuwe middelen als apalutamide en darolutamide remmen eveneens de AR).

Al deze medicijnen, ook wel genaamd Androgeen Receptor Targeted Agents (ARTAs) , tegenwoordig vaker AR pathway inhibitors (ARPIs) genoemd, hebben dus uiteindelijk hetzelfde aangrijpingspunt. Deze medicijnen worden veelal hormonale medicijnen genoemd, maar zijn evenzeer en bovenal moleculair gerichte middelen.

Studies met abiraterone en enzalutamide (waaronder Cougar, Prevail, Affirm) zijn uitgevoerd zowel bij patiëntengroepen na eerdere docetaxel, als voorafgaande aan docetaxel chemotherapie. De uitkomsten van de studies met deze middelen tonen net als docetaxel en cabazitaxel mediaan meerdere maanden overlevingswinst, waarbij de bandbreedte heel groot is; van falen bij het eerste meetpunt na 2 of 3 maanden, tot meerdere jaren overlevingsvoordeel.

Ook van ARPIs weten we inmiddels steeds beter hoe er mee om te gaan; het blijkt dat 1 op de 3 patiënten binnen 2-6 maanden al zekere ziekteprogressie hebben en dus helemaal geen baat hebben bij deze middelen. Bij een ARPI is meestal binnen een maand effect zichtbaar door een daling van het PSA. Als dit niet het geval is, is de kans aanzienlijk dat het middel faalt. Dan dient op kortere opnieuw röntgenonderzoek (doorgaans CT Scan)) plaats te vinden. (Een botscan geeft geen bruikbare informatie kort na start van welke behandeling dan ook). Dit om vroege ziektetoename uit te sluiten of aan te tonen en alsnog een effectieve behandeling in te zetten. De keuze tussen beide ARPIs  abiraterone en enzalutamide die als even effectief worden beschouwd, wordt vooral bepaald door bijwerkingen. Abiraterone moet met prednison gegeven worden en heeft op termijn meer cardiovasculaire bijwerkingen, alsmede meer spiermassaverlies, dunnere kwetsbare huid en gewichtstoename door de prednison. Het nadeel van enzalutamide is vooral dat een deel van de patiënten enig concentratieverlies (cognitie) en vermoeidheid ervaart. Ook komt vallen en botbreuken vaker voor bij behandeling met deze middelen. Bij behandeling met alle RSIs is dan ook toevoegen te overwegen van een middel dat botverlies tegengaat, zoals zoledroninezuur (per infuus) of denosumab (injecties).

In het algemeen lijkt het erop dat patiënten die korter dan 1 jaar een PSA-respons hebben gehad op de castratiebehandeling (ADT) duidelijke minder kans hebben (langdurig) baat te hebben bij een ARPI. Dit berust echter op basis van posthoc data-analyses (niet tevoren in analyses meegenomen, pas na afloop van de studie onderzocht en daarmee minder zeker). Responsduur op ADT is dus wel met enig nut en ratio, maar niet met zekerheid te gebruiken in de afweging voor een individuele patiënt.

5.Welke volgorde? Cabazitaxel in 2e of 3elijn, abiraterone of enzalutamide in de 2eof 3e lijn

Zowel docetaxel als cabazitaxel zijn veilig en worden redelijk tot goed verdragen. Wat tot recent een moeilijk te beantwoorden vraag bleef, is welke volgorde in chemotherapie en ARPIs is te verkiezen. Immers alle hierboven genoemde middelen hebben overlevingsvoordeel getoond en zijn deels naast elkaar ontwikkeld. De beste volgorde is daarbij dan ook niet goed onderzocht. Het is de vraag hoeveel overlevingswinst overblijft wanneer een middel pas in 3e of in 4e lijn wordt gegeven.

Dat geldt allereerst voor abiraterone en enzalutamide die immers hetzelfde aangrijpingspunt hebben (androgeenreceptor) en alleen al om die reden niet logisch na elkaar gegeven moeten worden. Er zijn echter ook aanwijzingen dat docetaxel naast chemotherapie-werking zelf ook een effect heeft op de androgeenreceptor en dat de werkzaamheid afneemt bij gebruik na eerder abiraterone en/of enzalutamide. Dat geldt niet voor cabazitaxel, dat werkt even goed ook na een ARPI  behandeling. Lees voor meer informatie de resultaten van een DUOS studie: The influence of prior novel androgen receptor targeted therapy on the efficacy of cabazitaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer.

Vrijwel alle patiënten krijgen tegenwoordig als eerste lijn een van de twee ARPIs gevolgd door docetaxel  en wat minder vaak andersom. Volgorde is niet goed duidelijk en wordt deels bepaald door de snelheid van beloop van de ziekte, klachten en al dan niet aanwezig zijn van uitzaaiingen in de organen, waarbij docetaxel dan wel de voorkeur heeft. Ook bij snel falen van ADT (<1jaar) is docetaxel waarschijnlijk effectiever.

Het meest onduidelijk was tot voor kort de beste behandeling in 3e lijn. Een cross-over van abiraterone naar enzalutamide of andersom is deels aantrekkelijk omdat het in pilvorm is en bijwerkingen van chemotherapie mist, anderszijds was het werkelijke nut twijfelachtig en waren er rationeel dus meer argumenten voor cabazitaxel chemotherapie. Veel patiënten, maar ook artsen gaven tot 2019 desondanks toch voorkeur  de “cross-over” tussen de 2 ARPIs eerst te proberen.

Studie CARD onderzocht deze twee opties; cross-over naar de ARPI die de patiënt nog niet had gehad vs Cabazitaxel in een gerandomiseerde studie. CARD toonde ondubbelzinnig voordeel voor cabazitaxel zowel in ziekteprogressievrije overleving alsook algehele overleving met een reductie in sterftekans van 36%. Lees Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer in NEJM.

Veel patiënten die terecht waren gekomen in de ARSI crossover groep kregen later alsnog cabazitaxel, maar dit had geen corrigerend effect op het overlevingsverschil meer en een vrijwel even grote groep bleek inmiddels te zwak voor cabazitaxel en kreeg alleen palliatieve bestraling. De studie toont duidelijk dat cabazitaxel een plaats heeft in derde lijn en dat het na elkaar geven van abiraterone en enzalutamide (of omgekeerd) medisch onjuist is

De CARD studie was positief op alle meetpunten, naast progressie vrije overleving en algehele overleving ook op PSA-respons, pijn respons, tijd tot botcomplicaties En even belangrijk;  er was naast de betere effectiviteit ook  een gunstiger bijwerkingen profiel en daarmee in totaal een betere levenskwaliteit met de chemotherapie. Lees Patient-Reported Outcomes From the CARD Trial Favor Cabazitaxel for Treating mCRPC

De laatste terughoudendheid voor de keuze van cabazitaxel zijn met deze studie uitkomsten beslist verdwenen.

Docetaxel is en blijft een krachtig werkend taxaan bij prostaatkanker. Patiënten bij wie een gunstig effect wordt vastgesteld (daling PSA, verbetering andere bloedwaarden, pijnvermindering, scanverbetering) dienen -als ze de behandeling goed verdragen- bij voorkeur met 10 kuren te worden behandeld. In de setting na abiraterone of cabazitaxel is zoals genoemd het effect minder groot en is te overwegen om wanneer er na 3 of 4 kuren geen duidelijk signaal van werkzaamheid is, laagdrempelig over te gaan naar cabazitaxel.

6.Radium 223 behandeling

Radium-223 ( Xofigo) is een radioactieve stof die zich selectief richt op uitzaaiingen in de botten bij patiënten met prostaatkanker. Het geneesmiddel heeft een stralende werking op deze uitzaaiingen en zorgt ervoor dat DNA-schade optreedt in de tumorcellen. Radium-223 werkt daarmee niet op ziektelokalisaties buiten het skelet. Bij patiënten bij wie er dan ook een grote ziektelast is buiten het skelet (forse uitzaaiingen in lymfeklieren, of in organen als long of lever) heeft Radium-223 dan ook geen plaats. Als er echter beperkte uitzaaiingen in lymfeklieren en duidelijk meer uitgezaaide ziekte in het skelet bestaat, is dat wel een indicatie voor een behandeling met Radium-223. Ook van Radium-223 therapie weten we van overlevingswinst en ook hier is het weer in dezelfde orde van grootte als in vergelijking met chemotherapie of een ARSI. Radium-223 therapie blijkt zowel effectief voor als na docetaxel chemotherapie. Docetaxel en cabazitaxel chemotherapie kunnen ook veilig gegeven worden na radium-223 therapie. Radium-223 is beschikbaar voor patienten met CRPC die behandeld zijn geweest met een ARSI  en doorgaans docetaxel, tenzij patiënten niet geschikt zijn voor behandeling met chemotherapie of zelf (in eerste instantie) afzien van chemotherapie. Radium-223 wordt gegeven in injectievorm, iedere vier weken, gedurende in principe zes keer. Radium-223 heeft relatief weinig bijwerkingen; er kan na de injectie sprake zijn van misselijkheid, braken of diarree en tijdelijke toename van pijnklachten. Lastig aspect van een Radium-223 behandeling is dat gedurende de 6 kuren niet goed is uit te maken bij welke patiënt er werkelijk effectiviteit is, PSA-beloop is bijvoorbeeld geen goede parameter. Dat maakt dat artsen wel eens Radium-223 tot het laatst bewaren. Logisch is dat echter niet omdat het een effectieve behandeling is, weinig bijwerkingen geeft en juist vroeger in het ziektebeloop (bij alleen botuitzaaiingen) nuttig is, terwijl later in het ziektebeloop meer frequent orgaanuitzaaiingen voorkomen, waar Radium-223 dan geen optie meer is.

 

DUOS doet mee met de DORA (DOcetaxel- RAdium 223 studie). DORA onderzoekt effect op overleving van de toevoeging van Radiu-223 aan docetaxel bij patiënten die beginnen met een docetaxel behandeling.

Schrijf je in voor de iedere vrijdag verschijnende nieuwsbrief waarin de ontwikkelingen binnen lopende studies, en de aankondigingen van nieuwe studies worden vermeld.7.Immunotherapie

7.Immunotherapie

Immunotherapie bij prostaatkanker staat nog in de kinderschoenen. Bij prostaatkanker is in vergelijking met bv huidkanker (melanoom), longkanker en blaaskanker veel minder DNA schade en is daarmee minder herkenbaar als afwijkend weefsel voor bij een immuunrespons betrokken geactiveerde afweercellen. Prostaatkanker is daardoor geen geschikte tumor voor enkelvoudige immunotherapie. Onderzoek moet uitwijzen of toevoeging van een tweede middel wellicht de kans op effectiviteit vergroot. Wel is inmiddels duidelijk dat bij sommige patiënten (ongeveer 10%) sprake is van een veel hoger aantal mutaties (MSI high) of een combinatie van meer mutaties en hogere immunogeniciteit (CDK12), waarmee immunotherapie wellicht wel effectiever is. Om dat te bepalen moet eerst een DNA-analyse plaatsvinden op een vers tumormetastasebiopt. Dit soort onderzoek en behandeling vinden plaats in een beperkt aantal ziekenhuizen in Nederland, zie verder onder 11.

8..Specifieke afwijkingen in de prostaatkanker (BRCA 1/2)

Bij DNA-analyses op een tumorbiopt kan ook sprake blijken van DNA repair deficiency (bv BRCA of BRCAness mutaties), waarmee nieuwere vormen van medicatie binnen bereik zijn (bv PARP-remmers, of chemotherapie met een platinumderivaat).

Alles bij elkaar is bij ongeveer 20% van alle patiënten met uitgezaaide en castratieresistente prostaatkanker sprake van een of meer “targetable” specifieke mutaties, waardoor wellicht nog aanvullende behandelmogelijkheden bestaan. Dit is doorgaans echter alleen in enkele academische en/of grotere prostaatkankercentra en veelal alleen nog in onderzoekverband.

Op basis van de Profound studie waarin DUOS ziekenhuizen participeerden, is in Europa inmiddels de PARP-remmer olaparib beschikbaar voor mannen met mCRPC bij wie een specifieke mutatie in de genetische opmaak van de kanker is aangetoond. Het gaat daarbij om een mutatie in het bekende borstkanker gen BRCA 1 en 2. Olaparib wordt dan ook al langer voorgeschreven bij borstkanker, kanker van de eierstokken, eileiders (ovariumkanker) en van het buikvlies.

In de Profound studie werd olaparib vergeleken met een cross-over tussen abiraterone en enzalutamide. Een cross-over waarvan we (uit de CARD studie) weten dat dit een inferieure behandeling is en dus niet direct vergeleken met een middel met aangetoonde overlevingswinst, zoals de twee soorten chemotherapie docetaxel en cabazitaxel. De overlevingswinst lijkt ongeveer vergelijkbaar met bijvoorbeeld cabazitaxel.. Ook al is olaparib geen chemotherapie het middel heeft bijwerkingen die deels lijken op die van chemotherapie. Duidelijk is dat sommige patiënten olaparib beter verdragen en andere patiënten juist weer chemotherapie. De keuze is feitelijk niet zozeer welk middel je kiest, maar meer welke volgorde; eerst olaparib of eerst cabazitaxel.

Patiënten die in aanmerking komen voor olaparib als standaardzorg (aangetoonde BRCA1/2 mutatie op tumorweefsel in oorspronkelijke prostaattumor, of een nieuw biopt uit een metastase) kunnen het moment van inzet van de behandeling, dus voorafgaand aan chemotherapie of niet eerder dan dat chemotherapie niet (meer) effectief is gebleken, met hun arts bespreken. Zoals bovengenoemd hebben beide behandelingen (olaparib en chemotherapie) deels vergelijkbare, maar deels ook verschillende bijwerkingen en de keuze moet in goed overleg worden gemaakt.

Er zijn op dit moment meerdere studies gaande waarin de vroegere inzet van olaparib of een van de andere PARP-remmers als niraparib, worden onderzocht. Bijvoorbeeld in combinatie met abiraterone en dan voorafgaande aan chemotherapie. Van belang is het design van deze studies. Er wordt deels op theoretische gronden ook een positieve interactie verwacht van de twee middelen samen. De studies zijn dus verricht zowel bij patiënten met een aangetoonde Homologous Recombination Repair gene mutation (HRRm, waaronder BRCA 1 en 2, maar ook andere genen) als (de meerderheid van) patiënten zonder mutaties.

Over PROpel

PROpel is een fase 3 studie waarin de toevoeging werd onderzocht van olaparib aan abiraterone. PROpel laat een significante verbetering zien in radiologische progressie vrije overleving (rPFS) in de totale groep patiënten, dus zowel HRRm als non-HRRm. Ook bij de subgroep non-HRRm is statistisch significante winst vastgesteld, maar die is wel kleiner. Omdat de combinatie wel duidelijke bijwerkingen (met name vermoeidheid, gewichtsverlies, anorexie, diarree en anemie) geeft en in de setting mCRPC bij start van een eerste ARPI langere tijd moet worden gegeven, hebben de meeste zorgautoriteiten ervoor gekozen eerst de overlevingsuitkomsten af te wachten.

Daarbij is geen voordeel gebleken voor de HRR- groep en maar borderline voor de totale groep HRR+. Wel is er evident overlevingswinst bij de kleinen groep BRCA 1/2 mutated. De FDA heeft daarop besloten goedkeuring te verlenen louter aan die specifieke subgroep. Alhoewel er dus ook wel enige winst te herleiden is bij enkele andere HRR mutaties acht de FDA de benifit-risk ratio daarvoor te ongunstig. In Nederland is er nog steeds discussie gaande bij ZorgInstituur of er nu wel of niet goedkeuring moet komen voor de BRCA mutated groep, dit vooral op statistische overwegingen; de analyse op de subgroep BRCA was tevoren net vastgelegd. De FDA is het daarmee wel eens, maar heeft vanwege de forse winst in overleving toch goedkeuring verleend.

Inmiddels zijn ook de overlevingsuitkomsten bekend van TALAPRO2 waarin de toevoeging van talazoparib aan enzalutamide werd onderzocht.

Bij deze studie was de winst bij HRR+ duidelijker en heeft FDA in principe nu goedkeuriong verleend aan zowel BRCA mutated als enkele andere HRR-mutaties. Ook hier geldt echter dat de winst vooral zit in de BRCA-groep en bij de andere HRR-mutaties kleiner is. Uiteindelijk zullen hier individuele afwegingen moeten worden gemaakt, bepaald door type HRRm, mono of bi-allelisch, cluster ja dan nee en wens van de patiënt. Hier heeft het ZorgInstituut wel een positief oordeel gegeven, maar zit talazoparib in de combi met enzalutamide in de sluis voor prijsonderhandeling. En uiteindelijk zal hier ook een keuze moeten worden gemaakt hoe breed deze combi moet worden ingezet; alleen BRCAm (meest waarschijnlijk) of ook enkele andere HRRm (minder waarschijnlijk)

9.Lutetium-PSMA (evenals Actinium-PSMA en Thorium-PSMA)

Lutetium, Actinium en Thorium zijn radioactieve stoffen die indien gekoppeld aan PSMA en per infuus toegediend aan weefsel binden dat PSMA avide is (PSMA bindt). Niet elke prostaattumor is PSMA avide en ook binnen dezelfde patiënt zijn er regelmatig naast PSMA avide ook PSMA ‘koude’ uitzaaiingen en/of tumorcellen in het bloed. In dat geval wordt maar een deel van de ziekte behandeld, louter en alleen omdat de Lutetium die koude uitzaaiingen niet beikt. Dan is er ook geen plaats voor deze behandeling. Omdat de PSMA PET scan juist de avide lesies in beeld brengt,tonen de scans veelal fraaie verbetering,  maar wat koud is en dus geen target is, wordt niet in beeld gebracht. Daarom wordt naast een PSMA-PET-scan ook altijd een diagnostische CT scan verricht, juist om vast te stellen of er ook PSMA-niet avide (koude) uitzaaiingen zijn.

De werkelijke betekenis van een behandeling met Lutetium-PSMA op overleving is daarmee niet voor iedere patiënt gelijk of zelfs enigszins nuttig. Inmiddels weten we steeds beter dat de effectiviteit afhangt van de plaats van de uitzaaiingen; uitzaaiingen in lymfeklieren doen het het goed, bot al minder en bij uitzaaiingen in de lever is het effect doorgaans heel beperkt. Ook de aviditeit (heetheid op de PSMA-scan, ook wel uitgedrukt als SUVmax) blijft een belangrijke factor voor kans op benefit.

De fase 3 VISION trial heeft inmiddels een gedeeltelijk antwoord kunnen geven. De overlevingswinst van 4 maanden is minder rooskleurig dan velen hadden verwacht en vergelijkbaar met een cabazitaxelbehandeling die vrijwel geen patiënt in de VISION studie had gehad. De vergelijkende arm in VISION was de bekend inferieure cross-over tussen abiraterone en enzalutamide en daarmee een inferieure controlegroep.

Fase 3 studie TheraP vergeleek Lutetium rechtstreeks met cabazitaxel.

Deze studie gaf daarmee een belangrijk antwoord op de vraag of Lutetium-PSMA een plaats heeft VOOR cabazitaxel.  Alhoewel Lutetium PSMA het in de studie iets beter deed op PSA respons, afname ziekte en bijwerkingen, bleek er bij de finale analyse geen enkel overlevingsvoordeel tov cabazitaxel. Sinds voorjaar 2022 worden in enkele Nederlandse ziekenhuizen in samenwerking de zorgverzekeraars wel de eerste behandelingen met lutetium voorbereid (en vergoed). Hier is echter sprake van een langzame start deels ook vanwege het in Nederland beperkte aantal nucleaire bedden (“stralenkamers”) is in de concrete situatie van wachttijden de eis voor een eerdere cabazitaxelbehandeling rationeel en daar zal in eerste instantie ook op worden geselecteerd. Bovendien wordt nu ook bij eigen ervaring duidelijk dat na behandeling met Lutetium het beenmerg toch (en langere tijd) wordt belast, waarmee behandeling met een middel als cabazitaxel na Lutetium moeizaam zou kunnen gaan worden. In de afweging Lutetium vs cabazitaxel is de volgorde cabazitaxel eerst gevolgd door Lutetium dan ook meer rationeel omdat met die volgorde met meer zekerheid twee standaard levensverlengende lijnen kunnen worden gegeven

Zolang er nog gevalideerde (bewezen effectieve) behandelopties als cabazitaxel zijn, is er vooralsnog daarmee dan ook nog geen of beperkte ruimte voor Lutetium-PSMA. Het middel heeft soms ernstige bijwerkingen, waaronder het al dan niet volledig stilvallen van de speekselklieren, omdat de speekselklieren ook PSMA avide weefsel is.

De reden dat dit soort behandelingen in bv Duitsland al langer commercieel mogelijk is, heeft te maken met een andere goedkeuringsprocedure; Lutetium-PSMA is geen geneesmiddel en daarmee is geen sprake van dezelfde strikte registratieprocedure als voor geneesmiddelen geldt.

Afgelopen jaar zijn ook uitkomsten bekend geworden van PSMAfore en SPLASH waarbij LutetiumPSMA is onderzocht voorafgaande aan chemotherapie. Beide studie laten voordeel zien is progressievrije overleving, maar helaas in vergelijking met de inferieure cross-over tussen de ARPIs, terwijl de eigenlijke vergelijking natuurlijk had moeten zijn chemotherapie met hetzij docetaxel, danwel cabazitaxel. Bovendien is nog geen effect op uiteindelijke oveleving bekend en is er ook onzekerheid over allereerst het risico op beenmergbelasting door de radioactieve straling, waardoor later optimaal doseren van chemotherapie mogelijk bemoeilijkt wordt en de kans dat Lutetium door de stralenbelasting zou kunnen leiden tot hematologische maligniteiten. Dat laatste geeft uiteraard minder zorg indien het laat (zoals nu) wordt ingezet, maar meer zorg indien het vroeger in het ziektebeloop, dus voor chemo of zelfs voor hormoontherapie, wordt toegepast bij mannen die dan nog meerdere jaren of langer te leven hebben. De positie van Lutetium-PSMA blijft vooralsnog dan ook NA de hormonale behandelingen, na eventueel Radium223 (bij patiënten met vooral botuitzaaiingen) en NA chemotherapie.

10.Bij diagnose uitgezaaide prostaatkanker

In april 2022 verschenen twee belangrijke papers op het gebied van mCNPC. De finale analyse van ARCHES met enzalutamide en eerder in april de eerst analyse van PEACE-1

In het kort.

Allereerst maken we onderscheid tussen Hoog Volume en Laag Volume uitzaaiingen.

Hoog Volume wil zeggen tenminste 4 botuitzaaiingen en /of orgaanuitzaaiingen, Laag volume alles daaronder, dus bv minder dan 4 botuitzaaiingen en/of alleen uitzaaiingen in de lymfeklieren buiten het kleine bekken ( supraregionaal).  Dan is er nog onderscheid tussen synchroon ( ttv de eerste diagnose prostaatkanker) en metachroon (uitzaaiingen later in de ziekte, dus na operatie van de prostaat of bestraling, zie ook onder 2.0

Verwarring rond Hoog Volume

Hoog volume leidt vaak tot verwarring, want het is een betrekkelijk arbitrair onderscheid , gebaseerd op conventionele imaging (CIM), dus een botscan en CT scan , zie ook het commentaar van Maha Hussain (Evolving Role of Prostate-Specific Membrane Antigen-Positron Emission Tomography in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: More Questions than Answers?) 

Alle studieresultaten ( CHAARTED, LATITUDE, STAMPEDE, PEACE-1, ARASENS, TITAN en ENZAMET) zijn feitelijk verkregen met CIM en de vraag is en blijft vooralsnog in hoeverre we bevindingen op een PSMA PET scan mee moeten tellen in de classificatie hoog volume. Het is vaak in het MDO onderwerp voor lange discussies; de botscan toont 2 botuitzaaiingen, maar op de PSMA PET scan die tegelijkertijd is verricht zie je er veel meer bijvoorbeeld 7. Moet je die nu wel of niet meetellen? Waarmee Laag Volume dan Hoog Volume wordt. Bovendien laten veel ziekenhuizen een botscan anno 2025 achterwege omdat de PSMA-PETscan uiteindelijk veel meer informatie over de uitgebreidheid van de ziekte geeft en daarmee voor de uroloog en radiotherapeut bepaalt of een operatie of op genezing gerichte bestraling nog haalbaar is.

Een gebruikelijke richtlijn (maar dus niet in steen gebeiteld) is om de PSMA avide plekjes op de scan alleen mee te tellen om het aantal botmetastasen vast te stellen, als je bij goede inspectie ook op de bijbehorende CT-scan al dan niet geringe afwijkingen in de botstructuur terugziet. Bij twijfel zijn dan ook nog factoren mee te wegen als Gleasonscore, leeftijd en conditie van patiënt en behandelwens. Dit omdat de behandeling bij Hoog Volume tegenwoordig eigenlijk bestaat uit een triplet met zowel ADT als docetaxel als abiraterone of darotaxel, zie hieronder.

Behandeling bij Laag Volume

Beleid bij laag volume ziekte bleef lange tijd ongewis; geen bewijs voor benefit van toevoeging abiraterone, bescheiden bewijs voor toevoeging docetaxel , maar beperkte winst en niet met duidelijkheid opwegend tegen belasting van de behandeling. Weer enkele jaren kwam uit een volgende STAMPEDE studievraag naar voren dat het bestralen van de prostaat als toevoeging aan de ADT opvallend genoeg wel overlevingswinst opleverde bij laag volume uitgezaaide ziekte, wellicht door een soort van al dan niet immunologisch bystander effect. Dat is dan ook wat de meeste centra in Nederland daarop zijn gaan doen; ADT plus bestraling prostaat bij laag volume ziekte. Het onder 2. Al genoemde ontbreken van overlevingswinst van deze bestraling in de PEACE-1 studie heeft dat echter weer minder evident gemaakt. Intussen kwamen definitieve uitkomsten uit studies met de toevoeging van enzalutamide, apalutamide en sinds kort ook darolutamide aan de ADT. En dat plaatje is nu min of meer compleet.

Data met enzalutamide, apalutamide en darolutamide 

Om te beginnen de mature data van ENZAMET.

Enzalutamide plus ADT geeft eveneens overlevingsvoordeel ten opzichte van ADT alleen, zowel statistisch significant bij Laag Volume ziekte als bij Hoog Volume. Eveneens overlevingswinst in TITAN met de toevoeging van apalutamide en ook hier weer zowel bij Laag Volume als Hoog Volume ziekte.

Voordeel van enza en apa boven een middel als abiraterone is het niet nodig zijn van prednison, maar nadelen zijn meer bijwerkingen van heel verschillende, maar niet te miskennen aard en het volgens de studie moeten continueren tot aan radiologische ziekteprogressie, hetgeen dus vaak meerdere jaren is. Dat geldt zowel voor ENZAMET als voor TITAN; overlevingswinst, maar ten koste van doorbehandelen tot aan ziekteprogressie met alle lasten en kosten van dien. Relevant is dat TITAN wel overlevingsvoordeel laat zien bij laag volume ziekte, maar dan alleen als er tenminste botuitzaaiingen zijn (dus niet alleen uitzaaiingen in lymfeklieren). Echter, als er al bedenking is tegen de lange duur van behandeling dat geldt dat natuurlijk bij uitstek bij laag volume ziekte waar de tijd tot progressie langer is; mediane duur apalutamide 4 jaar. De vraag of het misschien korter kan, is daarom uiterst relevant en onderwerp van de onderzoeksvraag in DUOS-studie APA/ENZA short.

Omdat ENZAMET (met toevoeging enzalutamide) en TITAN (met apalutamide) duidelijke overlevingswinst hebben laten zien bij Laag Volume ziekte zie je dat anno 2025 in alle internationale richtlijnen de standaard is ADT plus een van beide middelen. Het is niet zeker of bestraling op de prostaattumor daar bovenop nog toegevoegde waarde heeft. Bestraling op de primaire prostaattumor geeft ook (forse) bijwerkingen en een overweging kan zijn het toe te voegen als de primaire tumor fors is. Daarmee wordt de kans denkbaar dat die ter zijner tijd ook weer het eerste problemen gaat geven. Met het bestralen van de primaire tumor beoog je dat zo lang mogelijk uit te stellen. Bij patiënten met Laag Volume ziekte met botuitzaaiingen en zeker bij patiënten met Hoog Volume ziekte is veel aannemelijker dat de uitzaaiingen ter zijner tijd het eerst opspelen en heeft de bestraling op de prostaat geen toegevoegde waarde.

Voor al deze behandelingen geldt dat de winst van toevoegen van een tweede middel het meest duidelijk is bij patiënten met uitzaaiingen ttv de diagnose prostaatkanker. Indien uitgezaaide ziekte zich later openbaart (metachroon, soms jaren na de behandeling van de primaire prostaatkanker) lijkt die winst beperkter.  De studies zijn daar deels door kleinere patiënten aantallen minder duidelijk. Dat kan ook deels komen omdat metachrone ziekte zich anders, vaak minder agressief gedraagt als bij uitzaaiingen ttv de diagnose (synchroon). Bij patiënten bij wie de uitzaaiingen zich sneller openbaren, kan gesteld worden dat die waarschijnlijk al aanwezig waren (maar nog te klein om zichtbaar te zijn op de PSMA scan) en wordt doorgaans hetzelfde beleid gevoerd als bij uitzaaiingen ttv de diagnose (synchroon).

Bij metachroon uitgezaaide ziekte dient beleid individueel te worden bepaald in een MDO en bij voorkeur in overleg met een expertisecentrum.

 

Resultaten PEACE-1 en ARASENS

Het zo goed mogelijk proberen vast te stellen in het MDO overleg van het aantal botuitzaaiingen en het al dan bestaan van orgaanuitzaaiingen  is extra relevant geworden met  de uitkomsten van PEACE-1 (Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design) en ARASENS (Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer). Deze studies tonen aan dat de triplet, dus ADT plus docetaxel plus abi of darolutamide de meest effectieve therapie is bij patiënten met tenminste botuitzaaiingen; het grote merendeel van de patiënten voldeed aan criterium Hoog Volume ziekte. Een kleiner deel had een ziektelast waarbij de oncoloog vond dat er in ieder geval een indicatie was voor toevoeging van 6 kuren docetaxel. De basis was dus ADT plus docetaxel. Patiënten werden gerandomiseerd tussen wel of niet daarnaast abo darolutamide. Zowel PEACE-1 als ARASENS  tonen evidente overlevingswinst van de toevoeging van de ARPI.

De overlevingswinst is vergelijkbaar, maar het nadeel van abi is de noodzakelijke toevoeging van prednison en de grotere cardiovasculaire toxiciteit. Er komen steeds meer data over deze cardiovasculaire last en er zijn nu gegevens dat bij gebruik van abi/pred boven de 75 jaar er helemaal geen overlevingswinst meer is.

Darolutamide mist al deze bijwerkingen en wordt ook in de triplet zeer goed verdragen. Nadeel is dat het middel nog in patent is, formeel als duur geneesmiddel wordt geduid en dus veel kostbaarder is dan het inmiddels als generiek op de markt zijnde abiraterone. Om die reden is er nog altijd een voortslepende discussie over de prijs en zit darolutamide in de “sluis”. Voor mannen zonder cardiovasculaire belasting is de triplet met abiraterone een zinvolle optie op basis van overlevingswinst, bij oudere mannen en zeker als er cardiovasculaire comorbiditeit is moeten individuele keuzes worden gemaakt door oncoloog, internist en eventueel cardioloog.

Van belang is op te merken dat enzalutamide en apalutamide GEEN plaats hebben in de triplet, omdat ze een interactie hebben met de taxanen (docetaxel en cabazitaxel). We hebben eerder in de DUOS-studie (CABENZA) al aangetoond dat er een forse farmacokinetische interactie is tussen enza en cabazitaxel, die resulteert in een 22% lagere exposure aan het taxaan cabazitaxel. Dat betekent dat een effect van enza (of apa dat eenzelfde CYP3A4 kinetiek heeft) deels teniet wordt gedaan door verlies aan werkzaamheid van docetaxel (of cabazitaxel).

Voor abiraterone en darolutamide geldt deze interactie helemaal niet en zijn daarom de twee enig juiste middelen voor toepassing in de triplet.

 

11.Na alle reguliere behandelingen

Na abiraterone of enzalutamide, docetaxel, cabazitaxel en Radium223 (bij patiënten met in hoofdzaak botuitzaaiingen), een PARPremmer als olaparib bij aangetoonde BRCA-mutaties en Lutetium-PSMA (bij patiënten met PSMA avide uitzaaiingen) is er geen reguliere verdere therapie. Maar een patiënt in goede conditie en een behandelwens heeft meer opties. We kunnen door middel van de eerder genoemde biopsie, het DNA van de tumor van een individuele patiënt analyseren.  We weten inmiddels dat in ongeveer 10-20% van de patiënten een specifieke aanknoping wordt gevonden voor een aanvullende behandeling in studieverband. De meeste grote centra bieden die optie. Maar ook als er geen specifieke DNA afwijking wordt gevonden, kunnen er gerichte behandelingen zijn. Er wordt veel geschreven over, en gevraagd naar Lutetium-PSMA. Maar er zijn momenteel ook studies met andere aan PSMA gekoppelde targets. In enkele centra, waaronder het ErasmusMC Kankerinstituut, lopen bijvoorbeeld studies met bispecifieke antlichamen gericht tegen zowel PSMA of andere oppervlakteantigenen als KLK als tegen immuuncellen, bijvoorbeeld CD3; CD3 is een aanknopingspunt op de T-cellen (eigen afweercellen), waarmee een immuunreactie opgeroepen kan worden.

Ook zijn er studies in opkomst met antibodydrug conjugates (ADCs), waarmee chemotherapie gericht de kankercel wordt ingebracht door koppeling aan een specifiek tumorantigeen.

 

Dit zijn geen studies die op de DUOS website onder studies worden geplaatst (lees ook: Zijn alle uro-oncologische studies DUOS studies?). Dit soort eerste verkennende, vroeg klinische studies zijn kleinschalig, er is doorgaans maar plaats voor een of enkele patiënten tegelijkertijd. Al snel ontstaan wachtlijsten en zo’n studie kan ook snel weer sluiten in afwachting van vervolgstappen. Er lopen in de academische ziekenhuizen en het Kanker Instituut doorgaans meerdere vroeg klinische studies parallel aan elkaar: soms gericht op een bepaalde ziekte, bv prostaatkanker, soms bredere studies. Dit kunnen studiebehandelingen zijn “first in human” waarbij het echt nog onbekend is wat werking en bijwerkingen zijn, maar ook studies, zoals de hierboven genoemde KLK-CD3 antilichaam studie met beslist enige therapeutische intentie en verwachting. Patiënten moeten, indien gewenst,  omtrent dit soort  studie mogelijkheden hun behandelend arts gericht laten informeren in de centra, of al dan niet samen met hun huisarts zelf contact leggen. Belangrijk is dan wel dat het ontvangende centrum alle medische gegevens heeft omdat juist ook weer bij dit soort vroeg klinisch onderzoek expliciete voorwaarden in de studieprotocollen zijn vastgelegd voor minimale conditie en orgaanfuncties, zoals van lever, nierfunctie en beenmerg.

Vaak worden eerste resultaten van dit soort studies wel door DUOS gemeld als nieuwbericht, met name als verslag tijdens de congressen of bij een belangrijke publicatie.

 

Lees meer:

 

© Stichting DUOS

Disclaimer

Juli 2025