Press |

Uitkomst VISION -177Lutetium-PSMA-617 ( 177Lu-PSMA)- helaas geen grote vooruitgang

Tijdens het Amerikaanse kanker congres (ASCO)  zijn op 6 juni 2021 de eerste uitkomsten besproken van de VISION trial. In deze studie zijn 831 patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) en  eerdere behandeling met tenminste docetaxel en abiraterone (abi) of enzalutamide (enza), behandeld met 177Lutetium-PSMA-617 ( 177Lu-PSMA) of  beste standaard zorg (best standard of care; bestSOC)). Om de betekenis van de gevonden uitkomsten te duiden, schetsen we kort de achtergrond.

Over de ‘best standard of care (bestSOC)’

De bestSOC in deze studie hield in dat patiënten ondersteunende zorg zoals pijnstilling en zo nodig bestraling voor pijnbestrijding kregen, maar ook kreeg een deel van de patiënten abi als ze eerder enza hadden gekregen en vice versa (dit noemen we cross-over). Bij hoeveel patiënten dit laatste het geval was, is echter niet genoemd. Het gebruik van cabazitaxel chemotherapie als bestSOC was nadrukkelijk niet toegestaan. Daarnaast blijkt minder dan de helft van de patiënten voorafgaand aan de studiedeelname naast docetaxel ook een tweede taxaan te hebben gehad (cabazitaxel of paclitaxel, aantal kuren en doseringen bovendien niet gedefinieerd). Na het afronden van de studie kreeg ook maar 22% van de patiënten in de bestSOC groep alsnog een taxaan, en dat was overigens ook maar 18% in de Lutetium-PSMA  groep . Dit betekent dat ruim 300 patiënten geen behandeling hebben gekregen met docetaxel én een tweede taxaan. Dit allemaal terwijl cabazitaxel naast docetaxel een bewezen effectieve behandeling  is in het kader van mCRPC. Dit is een ‘pijnpunt’ van de studie.

Alhoewel tijdens het ontwerp van de studie de cross-over tussen abi en enza, met name in de US niet ongebruikelijk was, is de keuze voor het uitsluiten van een alternatieve bewezen effectieve lijn als cabazitaxel niet logisch, maar zo bepaald door de sponsor, de bij deze studie betrokken farmaceut.

Dat de in de VISION toegestane cross-over  niet zinvol is, is evident aan het licht gekomen met de uitkomsten van de CARD studie in september 2019 ( zie ook: Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer in NEJM (The New England Journal of Medicine), In de CARD studie werd ondubbelzinnig aangetoond dat de cross-over tussen abi en enza inferieur was aan de toepassing van cabazitaxel. Feitelijk werd in de CARD studie dus in essentie  hetzelfde onderzocht als in VISION ; de cross-over tussen abi en enza (toen nog vaak gekozen standaard) versus  cabazitaxel, in VISION dan dus de cross-over tussen abi en enza versus Lutetium-PSMA.

Over Hazard Ratio of Death (winst in overleving)

Het begrip Hazard Ratio (HR) of Death als maat voor winst in overleving door de onderzochte behandeling t.o.v. de gekozen standaard behoeft ook enige verklaring.  Een mediane winst geeft alleen het verschil aan op een bepaald punt in de overlevingscurves (de mediaan, het punt dat 50% van de patiënten in beide armen zijn overleden). Dat is nog altijd een veel gebruikt meetpunt, maar je mist daarbij verschillen juist aan het begin en belangrijker nog eventueel duidelijke verschillen in de staart van de overlevingscurves. Dus juist het duurzame effect wat  de patiënten die wel goed reageren op de behandeling kunnen ervaren. Het dus meer betekenisvolle volledige beloop van verschillen tussen de twee curves wordt nu uitgedrukt in een Hazard Ratio voor Overleving, anders gezegd Risk of Death. Daarbij gaat het NIET om wel of niet overlijden, maar om het tijdstip van overlijden.

Dan de uitkomst; de gevonden HR in risk of death van 38% in voordeel van de 177Lu-PSMA groep  is vrijwel identiek aan de 36% die gevonden werd in de CARD studie bij gebruik van cabazitaxel, ook na eerdere behandeling met docetaxel en enza of abi.

Met andere woorden  177Lu-PSMA laat nu o.b.v. de VISION studie geen beter of slechter effect op de overleving zien dan cabazitaxel, een taxaan wat we in Nederland nu al 10 jaar kunnen gebruiken, volledig vergoed wordt en in vrijwel alle ziekenhuizen in Nederland kan worden toegediend.

Hoe reageren EMA, overheid en zorgverzekeraars?

Hoewel de commerciële prijs voor 177Lu-PSMA nog niet bekend is, is de verwachting dat deze ruim boven de €10.000 per kuur zal liggen. Het gemiddeld aantal toegediende 177Lu-PSMA giften in VISION bedroeg maar liefst 5, waarmee het dus een zeer kostbare behandeling is en vele malen duurder dan een volledige serie cabazitaxel kuren. Het is dan ook de vraag hoe naast de EMA de Nederlandse overheid en de zorgverzekeraars tegen deze uitkomsten aan zullen kijken. Als de kosten dalen, wordt het misschien een alternatief. Als de kosten zo hoog blijven, bestaat de kans dat 177Lu-PSMA als niet kosten-efficiënt NIET in het vergoedingspakket wordt opgenomen. De Amerikaanse discussant van de VISION studie uitte zich dan ook teleurgesteld en twijfelde of deze uitkomsten gezien kosten, complexiteit en dus niet al te indrukwekkende overlevingswinst  door de FDA wel zou worden geaccepteerd. Na 2 jaar was nog slechts 10% van de patiënten die met 177Lu-PSMA behandeld waren nog in leven, iets wat met cabazitaxel ook wordt bereikt.

Over klachtenverlichting en bijwerkingen

Om kosten/benefit daarbij dan ook in overweging te nemen; was er een verschil in klachten(pijn) verlichting  en bijwerkingen? Dus wordt 177Lu-PSMA dan misschien beter verdragen dan chemotherapie met een middel als cabazitaxel en is dat dan een reden om de hogere kosten te accepteren? In de CARD werd pijnverbetering en kwaliteit van leven onderzocht en ook die waren beide in het voordeel van cabazitaxel (Lees ‘Levenskwaliteit beter met cabazitaxel (CARD)’.  Effect op pijn en kwaliteit van leven bij VISION werden (nog) niet gerapporteerd.

Cabazitaxel in de CARD studie werd goed verdragen; het middel maakt niet misselijk, er is nagenoeg geen haaruitval, er is nagenoeg geen zenuwschade ( neuropathie) en de kans op koorts door weerstandsvermindering was in het hele traject van de 10-12 kuren slechts 3%.

Het aantal graad 3 of hoger adverse events voor cabazitaxel in de CARD studie was met 52% identiek aan hetgeen voor 177Lu-PSMA werd gerapporteerd (52,7%). 40% van de patiënten die met 177Lu-PSMA werden behandeld had meer of minder last van verminderde speekselvorming (als bekende bijwerking van 177Lu-PSMA). Effect op pijn ( al dan niet tijdens de behandeling ) en kwaliteit van leven werden (nog) niet gerapporteerd.

Hoe nu verder?

Er lijkt nog genoeg ruimte voor verder onderzoek om de effectiviteit van een behandeling met op PSMA gerichte radionuclide therapieën te verbeteren. Een belangrijke vraag die tot nu toe open blijft, is of we patiënten waarbij we effect van 177Lu-PSMA mogen verwachten vooraf beter kunnen selecteren. Onderzoek zou zich dan nog kunnen richten op de vraagstelling op wat voor manier patiënten het beste geïdentificeerd en geselecteerd kunnen worden, bv. met PET/CT.  Tevens kan bv. gedacht worden aan het meewegen van de mate van aviditeit van de metastasen. In VISION studie ( evenals thans in de Duitse centra) wordt een metastase als PSMA positief ( avide) gezien als de uptake groter is dan van de lever, maar dat is een arbitraire maat.  Indien de uitzaaiingen evident heter (meer avide)  zijn, is er in ieder geval in theorie misschien ook meer effect te verwachten. Tevens is het belangrijk om te onderzoeken of patiënten o.b.v. weefsel- of zelfs genetische kenmerken van hun prostaatkanker  beter geselecteerd zouden kunnen worden. Ook moet worden gekeken of 177Lu-PSMA de beste straler is, of dat een van de andere isotopen die nu in ontwikkeling zijn (Actinium, Thorium, magistrale bereiding) toch betere resultaten kan leveren.

Conclusie; 177Lu-PSMA geeft een overlevingsverbetering, maar de winst is bescheiden, blijft achter bij de hooggespannen verwachtingen voor dit middel en kan ook worden behaald met een middel als cabazitaxel. Of het in de US, in de EU en in Nederland een plaats krijgt bij de behandeling van patiënten is niet zeker. Nieuw onderzoek zal moeten uitwijzen of we de werking en de inzet van dit soort bispecifieke isotopen en vergelijkbare gerichte behandelingen kunnen verbeteren. De komende jaren zullen in meerdere DUOS ziekenhuizen studies starten met deze nieuwe ontwikkelingen.

Meer op DUOS

Lees ook onze drukbezochte discussie over lutetium (behandeling in Duitsland) op het Forum, en de post van R. van Linden  met vragen over bovenstaand artikel.

 

© 2021, Stichting DUOS, redactie en teksten: Kuip&Ko, website: sbddesign.nldisclaimer   |   log in